Neurokine gemedieerde protectie van oligodendrocyten in multiple sclerose: karakterisatie van het werkingsmechanisme

Abstract

MS is één van de meest voorkomende neurologische ziekten bij jong volwassenen. Hierbij treedt demyelinisatie en schade aan oligodendrocyten op door een inflammatoir proces in het centrale zenuwstelsel. Bij dit proces spelen pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-alfa en IFN-gamma een zeer belangrijke rol. De huidige behandelingswijze richt zich op het onderdrukken van deze inflammatoire respons. Therapieën die de overleving van oligodendrocyten en de remyelinisatie bevorderen, kunnen een goede aanvulling vormen op de bestaande behandelingswijzen. Deze studie gaat het effect van LIF na op de overleving van primaire rat oligodendrocyten. LIF is een pleiotroop cytokine met vele functies over heel het lichaam. Verscheidene studies tonen aan dat LIF neuroprotectieve effecten heeft. Een eerste doel van deze studie was een in vitro model te ontwikkelen waarin factoren, zoals LIF, getest kunnen worden die mogelijk protectieve effecten uitoefenen op oligodendrocyten. Voor deze studie werd gebruik gemaakt van FACS om viabiliteit te meten bij primaire rat oligodendrocyten die behandeld werden met staurosporine, TNF-alfa en IFN-gamma. Door co-incubatie met LIF werd de protectieve werking van dit neurokine nagegaan op de verschillende vormen van celdood-inductie. Het lijkt alsof LIF een pathway-onafhankelijke protectie biedt tegen apoptose. Zo zou LIF niet alleen in staat zijn om oligodendrocyten te beschermen tegen het wegnemen van groei- en overlevingsfactoren, maar ook tegen apoptose, veroorzaakt door staurosporine en cytokines zoals TNF-alfa en IFN-gamma, die elk via verschillende signaalwegen tot celdood leiden. Een tweede doel was onderzoeken welke intracellulaire signaalwegen aangeschakeld worden door LIF in oligodendrocyten. Hiervoor werd de fosforylatie van sleutelmoleculen in drie overlevingspathways (de JAK/STAT signaalweg, de MAPK signaalweg en de PI3-kinase signaalweg) onderzocht met behulp van western blot waarbij de fosforylatie van de sleutelmoleculen aangetoond werd met specifieke antilichamen. LIF bewerkstelligt zijn protectief effect waarschijnlijk door het evenwicht tussen anti-apoptotische en pro-apoptotische moleculen te doen overhellen naar de antiapoptotische zijde. Dit kan LIF doen door fosforylatie van STAT3 en ERK1/2. De fosforylatie van Akt is in deze studie niet aangetoond kunnen worden. Diepere inzichten in de wijze waarop LIF zijn protectieve effecten bewerkstelligt kan bijdragen tot de ontwikkeling van meer specifieke therapieën voor MS.