De rol van HLA-E gerestricteerde CD8+ T-cellen in Multiple Sclerose

Abstract

Multiple Sclerose is een auto-immune aandoening van het centrale zenuwstelsel waarbij autoreactieve T-cellen een belangrijke rol spelen. Autoreactieve T-cellen behoren niet alleen tot het immuunsysteem van MS-patiënten, maar zijn ook aanwezig in het normale T-cel repertoire van gezonde individuen waar ze niet automatisch leiden tot auto-immuniteit. Dankzij onder andere perifere regulatoire mechanismen wordt de activatie en expansie van deze pathogene autoreactieve T-cellen in bedwang houden. Eén van die regulatoire netwerken omvat CD8+ regulatoire T-cellen (Tregs). Uit diermodelstudies is gebleken dat een subpopulatie van deze CD8+ Tregs Qa-1 gerestricteerd zijn. Deze cellen zouden specifiek autoreactieve CD4+ T-cellen kunnen onderdrukken die Qa-1 tot expressie brengen. Deze stageperiode was gericht naar de studie van HLA-E gerestricteerde CD8+ T-cellen, het humane homoloog van Qa-1 gerestricteerde CD8+ T-cellen, om een mogelijke rol voor deze regulatoire T-cellen te ontrafelen in MS-patiënten en gezonde controles. In een eerste deel werden HLA-E gerestricteerde CD8+ T-cellen gedetecteerd met behulp van een ex vivo methode, met name Qdm tetrameren. Hieruit bleek dat deze HLA-E/Qdm tetrameren interageren met een klein percentage CD8+ T-cellen via de CD94/NKG2A receptor, maar niet via de TCR, bij zowel gezonde controles als MS-patiënten. In een tweede deel werd de HLAE expressie enerzijds bestudeerd op het celoppervlak van verschillende immunologische subpopulaties met behulp van flowcytometrie. Anderzijds werd op mRNA-niveau de expressie nagegaan met behulp van Real Time Polymerase Chain Reaction (RT-PCR). Er werd aangetoond dat HLA-E, in tegenstelling tot Qa-1, op het celoppervlak van rustende NK-, B- en T-cellen tot expressie komt. Vervolgens kon er waargenomen worden dat deze oppervlakte-expressie opgereguleerd werd na activatie en een maximale expressie-niveau bereikte na 24 uur, wat in overeenstemming is met het expressiepatroon van Qa-1. Via een cocultuur systeem van CD8+ T-cellen en geactiveerde CD4+ T-cellen werd in een laatste onderdeel van de stageperiode de proliferatieve respons van de CD8+ T-cellen ten opzichte van CD4+ T-cellen nagegaan. CD8+ T-cellen vertoonden hoge reactiviteit ten opzichte van geactiveerde HLA-E+ CD4+ T-cellen. Er werd slechts een geringe daling van de proliferatie waargenomen indien de CD4+ T-cellen geïncubeerd werden met een antilichaam gericht tegen klassieke MHC klasse I en II moleculen. Verder onderzoek zal moeten aantonen of de proliferatie van deze CD8+ T-cellen HLA-E gerestricteerd is. Onderzoek naar HLA-E gerestricteerde CD8+ regulatoire T-cellen kan hun rol in het ziekteproces ontrafelen en eventueel leiden tot de ontwikkeling van nieuwe en meer specifiek gerichte therapieën voor MS, waaronder T-celvaccinatie. Behandeling met TCV kan namelijk het regulatoire netwerk extra stimuleren, waardoor autoreactieve T-cellen mogelijk onderdrukt kunnen worden.