Invloed van Chlamydia pneumoniae infectie op amyloid-ß opname.

Abstract

De ziekte van Alzheimer (AD) wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van geactiveerde microgliacellen rond plaques bestaande uit amyloid-b (Ab). Ab is in staat microgliacellen te activeren via formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1), met een tweezijdig effect tot gevolg namelijk de opname van het toxische Ab, alsook de vrijzet van neurotoxische proinflammatoire producten. Recent data toonden een associatie aan tussen Chlamydia pneumoniae (Cpn) infectie en AD, maar een eenduidig mechanisme waardoor Cpn AD kan induceren of verergeren is nog niet gekend. Er werd gesuggereerd dat microbiële infectie, via een verhoging van de FPRL1 expressie in microgliacellen, een uitgesproken effect heeft op de pathogenese van AD. Het doel van deze studie was de invloed van Cpn infectie op de opname van Ab te onderzoeken. De expressie van mFPR2 werd na Cpn infectie gemeten met behulp van RT-PCR. Cpn infectie, met een lage multiplicity of infection (MOI), verlaagde de mFPR2 expressie vergeleken met de controles. Muis microgliacellen (MMC) geïnfecteerd met MOI 5 of behandeld met inactief Cpn (in-Cpn) daarentegen vertoonden meer mFPR2 expressie. Vervolgens werd het effect van Cpn infectie op mFPR2 expressie na Ab blootstelling geanalyseerd. Mock-geïnfecteerde MMC blootgesteld aan Ab brachten mFPR2 verhoogd tot expressie vergeleken met de controles. Voorbehandeling van MMC met Cpn en de daaropvolgende Ab blootstelling (24u) leidde tot een lichte toename in receptorexpressie. Voor analyse van de pro-inflammatoire respons, die ontstaat na activatie van MMC door Ab en/of Cpn, werd gebruik gemaakt van een IL-6 ELISA. In het supernatans van mockgeïnfecteerde MMC, voor 30 min blootgesteld aan Ab, werden significante hoeveelheden IL-6 gevonden. Voorbehandeling van deze MMC met zowel actief als inactief Cpn zorgde voor een zichtbare toename in de concentratie IL-6. Tot slot werd de neuronale celdood geanalyseerd die optrad na blootstelling aan de cytokines, vrijgezet door MMC als reactie op Cpn en Ab. Incubatie van neuronen met het supernatans van mock-geïnfecteerde MMC blootgesteld aan Ab (24u), had als gevolg dat het percentage neuronale cellen die necrose ondergingen significant verhoogd werd vergeleken met de controles. Transfer van het supernatans, van MMC blootgesteld aan in-Cpn en Ab (24u), naar een neuronale cellijn, leidde tot een verhoging van zowel het percentage apoptotische als, meer uitgesproken, het percentage necrotische cellen. Deze data tonen aan dat Ab in staat is de cytokine-productie door MMC te induceren, mogelijk via mFPR2. Deze pro-inflammatoire cytokines, alsook Ab, kunnen een neurotoxisch milieu creëren met neuronale celdood als gevolg. Cpn infectie (MOI 1) kan, door een verlaging van mFPR2 expressie, de progressie in AD verergeren door de directe toxische effecten van Ab te moduleren. Anderzijds kunnen cellulaire Cpn-componenten additioneel bijdragen aan neurodegeneratie door een verhoging van mFPR2 expressie, wat de productie van pro-inflammatoire cytokines na Ab blootstelling stimuleert.