Exploiting epigenetic mechanisms and dendritic cells to treat multiple sclerosis

Abstract

MS is a complex disease with a lot of contributing factors. Although the etiology behind the disease is unknown, it is very clear that the immune system is dysregulated. In this autoimmune disease, activated autoreactive T cells infiltrate the CNS and initiate an inflammatory response. These T cells are able to escape central tolerance that normally occurs in the thymus. Autoreactive T cells are also found in healthy individuals, but do not lead to the development of autoimmunity. This suggests the presence of mechanisms that counteract the activation and expansion of self-reactive T cells. Studies have shown that Treg may play an important role herein. For example, CD4+CD25+ Tregs are less functional in MS patients. To date it is not yet known what causes the reduced presence and function of natural CD4+CD25+ Treg in MS patients. The recently identified susceptibility genes for MS indicate a possible genetic influence on Treg dysfunction. Another possible reason is the depletion of Treg due to exhaustion after chronic inflammation. Recently, it was shown that DC play a role in the homeostasis of Treg. The group of Darrasse observed that a loss of DC leads to a reduction in Treg. This DCdependent loss of Treg is accompanied by an increase in the number of autoaggressive T cells and the production of pro-inflammatory cytokines in mice. In this thesis we further elaborated on the role of DC in MS by determining if circulating DC subsets undergo changes in phenotypical, functional and migratory profiles in an extensive cohort of MS patients during different disease stages. Furthermore, we evaluated whether DC targeting or epigenetic treatment is able to restore the immune balance in the context of MS.

MS is een complexe ziekte met veel bijdragende factoren. Hoewel de etiologie achter de ziekte nog niet gekend is, is het duidelijk dat het immuunsysteem ontregeld is. Geactiveerde autoreactieve T-cellen infiltreren het centraal zenuwstelsel in deze auto-immuunziekte en starten een ontstekingsreactie. Deze T-cellen zijn in staat om de centrale tolerantie te doorbreken die normaal ontstaat in de thymus. Hoewel er autoreactieve T-cellen aanwezig zijn bij gezonde personen, leiden die niet automatisch tot de ontwikkeling van auto-immuniteit. Dit suggereert de aanwezigheid van mechanismen die de activatie en expansie van autoreactieve T-cellen tegengaan. Voorgaande studies hebben aangetoond dat regulatoire T-cellen hierin een belangrijke rol vervullen. Bijvoorbeeld, CD4+CD25+ Tregs zijn minder functioneel in MS-patiënten. Tot op heden is nog niet bekend wat de oorzaak is van de verminderde aanwezigheid en functie van deze natuurlijke CD4+CD25+ Tregs bij MS-patiënten. De onlangs geïdentificeerde susceptibiliteitsgenen voor MS wijzen op een mogelijke genetische invloed in de waargenomen Treg dysfunctie. Een andere mogelijke reden is de uitputting van Tregs door de continue chronische ontsteking. Recent werd aangetoond dat dendritische cellen tevens een voorname rol spelen bij de homeostase van Tregs. DC behoren tot het aangeboren immuunsysteem en zijn algemeen gekend als de professionele antigeen-presenterende cellen. Deze cellen kunnen zowel immuniteit als tolerantie beïnvloeden. DC zijn niet alleen de belangrijkste induceerders van primaire T-cel-responsen, ze bepalen verder ook het profiel van deze reacties, afhankelijk van de co-stimulatie die zij verlenen. De groep van Darasse observeerde dat een verlies van deze DC in muizen leidt tot een vermindering van het aantal Tregs. Dit DC-afhankelijk verlies van Tregs ging gepaard met een toename van het aantal auto-agressieve T-cellen. Tevens nam men een verhoging waar van pro-inflammatoire cytokines. Vanwege hun unieke vermogen om immuunreacties te vormen, gaat men ervan uit dat DC een centrale rol spelen bij de immunopathogenese van verschillende auto-immuunziekten, waaronder MS. Een tweede factor die een invloed heeft op immuunregulatie is epigenetische modificaties. Zo toonden studies aan dat DNA-methylatie en histon modificaties de expressie van genen geasscocieerd met het immuunsysteem regelen. Op deze manier modificeren zij de ontwikkeling van aangeboren en verworven immuunreacties. In dit proefschrift wordt dieper ingegaan op de specifieke rol van DC in MS. Hierbij wordt bepaald of circulerende types van DC veranderingen ondergaan in hun fenotypisch, functioneel en migratoire profiel. Dit werd onderzocht in een uitgebreide cohort van MS-patiënten tijdens verschillende stadia van de ziekte. Anderzijds evalueerden we of targetting van DC of epigenetische modulatie het immuunevenwicht kan herstellen in een diermodel voor MS, namelijk experimentele auto-immune encefalomyelitis.