Neuroimmunological processes in rodent models of inflammation- associated depressive disorders

Abstract

Summary excerpts: Clinical depression is a heterogeneous disorder with unknown etiology. Although the exact pathogenesis is still unclear, most experts in the field agree that depression is caused by a complex interaction between genetic and environmental factors. Several lines of evidence indicate that inflammatory processes may also be involved in the development of depression, at least in subsets of vulnerable individuals. For instance, depression frequently occurs as a comorbidity of medical conditions characterized by chronic inflammatory processes. Even in absence of other medical illness, many depressed patients display marked alterations in inflammatory cytokine levels and immune cell activity. Moreover, therapeutic administration of proinflammatory cytokines is able to elicit depression in psychiatric healthy subjects. The fact that these cytokines are typically administered intravenously indicates that activation of the immune system in the periphery has profound effects on the brain. Validated animal models are needed to elucidate the biological underpinnings of inflammation-associated depression and to screen for novel drugs. Despite extensive scientific research during the past decades, no such animal models are currently available. Several groups have proposed that peripheral immune activation using stimuli such as LPS or proinflammatory cytokines can be used to model inflammation-associated depression in rodents. It is suggested that these immune stimuli elicit a biphasic response in which an initial episode of sickness is followed by a depressive-like phenotype. However, the use of different experimental approaches and reports of contrasting results makes it difficult to interpret currently available literature. In this study, a combination of techniques and readouts was used to investigate the time course of central effects induced by peripheral immune stimuli. The main immune stimulus used throughout the study is LPS, an immunostimulant that mimics the early phases of a bacterial infection. Although fairly high doses of LPS have been used, it is shown that humans are about 100,000-fold more sensitive to LPS than rodents [282]. Moreover, the fact that even a low dose of LPS was found to have mood altering effects in humans [283, 284] supports the idea that LPS injection in mice is a suitable model to study the molecular mechanisms of inflammation-associated behavioral changes. .... To summarize, the results of this thesis confirm that peripheral immune activation elicits a robust neuroinflammatory response that is accompanied by behavioral alterations. It is becoming clear that these processes are a doubleedged sword. Where at first inflammation activates pathways that are neuroprotective and needed to restore homeostasis, overstimulation of these pathways can induce a depressive phenotype. Further research on the molecular mechanisms of inflammation-associated depression can therefore contribute to the identification of disease-specific biomarkers and lead to the discovery of novel therapeutical strategies to treat certain subtypes of depression.

Depressie is een ernstige neuropsychiatrische aandoening die wordt gekenmerkt door een verminderde levenslust of zware neerslachtigheid. Ongeveer 1 op de 6 personen heeft ooit in zijn leven met depressie te kampen. Naast een sterk verminderde levenskwaliteit hebben depressieve patiёnten een verhoogd mortaliteitsrisico. Zo is de kans op zelfdoding 20 keer hoger bij personen met een depressie. Bovendien verlaagt depressie de prognose en overlevingskansen van patiënten die lijden aan een andere aandoening. Depressie kan op verschillende manieren behandeld worden en er zijn verschillende klassen van antidepressieve medicatie beschikbaar. Spijtig genoeg schieten deze antidepressiva op vele vlakken tekort. Zo duurt het dikwijls weken voordat ze werkzaam zijn en veroorzaken ze vaak ongewenste bijwerkingen. Zelfs wanneer een depressie succesvol behandeld wordt zullen 50-80% van de patiёnten opnieuw hervallen. Uiteindelijk ontwikkelt een op de drie patiёnten een vorm van depressie die onbehandelbaar is. Ondanks de hoge prevalentie en aanzienlijke socioeconomische impact, is er zeer weinig geweten over de oorzaak van depressie. De meeste experts zijn het eens dat een depressie veroorzaakt wordt door een complex samenspel van genetische en omgevingsfactoren. Er zijn verschillende aanwijzingen dat onstekingsprocessen ook kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van depressie. Zo komen depressieve symptonen vaak voor bij patiёnten die leiden aan een inflammatoire aandoening. Bovendien worden er vaak ontstekingsmerkers aangetroffen in het bloed van depressieve patiёnten. Een directere aanwijzing dat inflammatie mogelijks bijdraagt aan het totstandkomen van depressie komt van klinische observaties bij hepatitis C en kanker patiёnten die behandeld worden met immuunstimulerende therapiёn. Ongeveer de helft van deze patiёnten ontwikkelt namelijk symptomen die ook voorkomen bij ideopathische depressie. Om de mechanismen van complexe aandoeningen zoals depressie te bestuderen zijn goed gevalideerde diermodellen noodzakelijk. Verschillende knaagdierstudies hebben aangetoond dat het toedienen van immuunstimulerende agentia gedragsveranderingen veroorzaakt die sterk lijken op bepaalde symptomen van depressie bij de mens. Het doel van deze thesis was het opzetten en karakteriseren van zulke knaagdiermodellen om zo de onderliggende mechanismen van inflammatie-geassocieerde depressie te bestuderen. Volgende hypothese werd gesteld: immuunactivatie in de periferie leidt tot ontstekingsprocessen in de hersenen en veroorzaakt depressieve symptomen. Om deze stelling te testen werden verschillende onderzoekstechnieken en gedragstesten ontwikkeld en op punt gesteld. Zo werden multiplex immunoassays gebruikt voor het karakteriseren van immuunresponsen in de periferie en in het brein. Bovendien werd het tijdsverloop van immuuncelactivatie in de hersenen van muizen geanalyseerd met behulp van niet-invasieve beeldvormingstechnieken zoals bioluminescentie en positron emissie tomografie. Naast het bestuderen van immunologische processen werden ook de gedragsveranderingen die volgen op perifere immuunactivatie in kaart gebracht. Hierbij werd er vooral aandacht besteed aan het scheiden van algemeen ziektegedrag en symptomen van depressief gedrag bij knaagdieren. De resultaten in deze thesis tonen aan dat het toedienen van een immuunstimulus in de buikholte van knaagdieren leidt tot een sterke vrijzetting van immuunmoleculen in het bloed. Bovendien werden deze immuunmediatoren aangetoond in de hersenen, hetgeen erop wijst dat er een immuunrespons plaatsvond in het brein. Door gebruik te maken van niet-invasieve beeldvorming kon vervolgens worden aangetoond dat immuuncellen in de hersenen tekenen van activatie vertonen. Dit bevestigt dat immuunactivatie in de periferie leidt tot een inflammatoire respons in de hersenen. Onze gedragsdata wijzen erop dat deze immunologische processen gepaard gaan met uitgesproken gedragsveranderingen. Deze gedragsveranderingen zijn kortstondig en worden vooral gekenmerkt door algemene ziektesymptomen. Dit maakt het moeilijk om een duidelijk depressief fenotype te onderscheiden. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of chronische immuunstimulatie leidt tot meer uitgesproken depressief gedrag. De bevindingen van deze thesis duiden erop dat er een sterke wisselwerking is tussen het immuunsysteem en de hersenen. Verder onderzoek naar de pathologische relevantie van ontstekingsprocessen in de ontwikkeling van depressie kan verschillende implicaties hebben. Zo kan het bijvoorbeeld leiden tot de ontdekking van specifieke biomerkers die gebruikt kunnen worden voor diagnose en patiёntstratificatie bij depressie. Bovendien kan het bestuderen van inflammatie-geassocieerde ziektemechanismen leiden tot de ontdekking van nieuwe therapeutische strategiёn om bepaalde types van depressie te behandelen.