The role of mast cells and their secreted factors in central nervous system trauma

Abstract

Traumatic CNS injuries, which are caused by the impact of an external force, are a significant cause of death worldwide and can lead to many medical problems that alter body functions, produce permanent impairments and affect an individual’s ability to engage in daily activities. The mature CNS is unable to completely repair following a traumatic injury [36, 37]. This is in contrast to both the peripheral nervous system and the developing CNS, which both demonstrate remarkable regenerative capacities [294, 295]. Tackling the high mortality, costs and incidence associated with CNS trauma demand a better understanding of the nervous system, the interplay with inflammation, and the associated complex neuropathologies. MCs are famous for their role in allergic and anaphylactic reactions. They are predominantly found at inner and outer body surfaces, like the skin, the airways and the intestinal tract. They are also found in close vicinity to blood vessels and nerves and are present at specific sites in the brain [91]. Activation of MCs occurs upon response to a wide range of physical and chemical stimuli, such as trauma, complement factors, neuropeptides, toxic substances, and allergens [133]. Pro-inflammatory but also anti-inflammatory mediators can be released by MCs upon activation. Hence, MCs have the ability to promote or attenuate inflammatory processes. The patterns of secreted mediators depend upon the given stimuli and microenvironmental conditions. In this thesis we focused on 2 factors secreted by MCs, namely MC proteases and IL-13 which have been reported to be important in inflammation associated disease contexts. [92-96].

Mastcellen (MC), multifunctionele effectorcellen van het aangeboren immuunsysteem, zijn aanwezig in vele lichaamsweefsels alsook in het centraal zenuwstelsel (CZS). MC zijn vooral bekend om hun rol in allergieën, maar ze spelen tevens een belangrijke rol in wondheling en staan mee in bij de verdediging tegen pathogenen. Activatie van MC leidt tot de secretie van vele voorgevormde mediatoren die opgeslagen zitten in de granulen. Voorafgaand onderzoek heeft aangetoond dat MC een belangrijke rol spelen in verschillende aandoeningen van het CZS (hoofdstuk 2). Daarom werd in dit onderzoeksproject de rol van MC en hun gesecreteerde factoren in traumatische CZS letsels, zoals ruggenmergletsels en hersentrauma’s, onderzocht. Traumatische verwondingen aan het CZS, die veroorzaakt worden door de invloed van een externe kracht, zijn een belangrijke oorzaak van overlijden. Ze kunnen zorgen voor blijvende invaliditeit of verlamming en hebben een negatieve invloed op iemands vermogen om te functioneren in het dagelijkse leven. Omdat weefsel in het CZS na een letsel slechts zeer beperkt kan herstellen, blijft deze ernstige aandoening vaak levenslang aanwezig. De laatste jaren is er dan ook een sterk toenemende interesse voor therapieën die regeneratie bevorderen na CZS letsels. Onze resultaten tonen aan dat MC belangrijk zijn voor het temperen van de inflammatie en het beperken van de neurodegeneratie na hersentrauma’s (hoofdstuk 3) en ruggenmergletsels (hoofdstuk 4). Een mogelijk mechanisme hiervoor is via de secretie van het MC-specifieke protease-4 (mMCP-4). We hebben immers kunnen aantonen dat mMCP-4 verschillende inflammatoire factoren kan afbreken. Deze bevindingen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van een innovatieve therapie voor trauma’s van het CZS, bijvoorbeeld door het gebruik van MC proteasen als onderdrukkers van het ontstekingsproces. Het cytokine interleukine (IL)-13, wat onder andere door MC wordt geproduceerd, werd ook onderzocht in de context van CZS trauma (hoofdstuk 5). We hebben aangetoond dat IL-13 een bevorderlijk effect heeft op het functioneel herstel na een ruggenmergletsel, hetgeen dit cytokine een veelbelovende kandidaat maakt voor therapeutische strategieën voor CZS letsels. Tot slot kunnen we stellen dat onze resultaten verder onderzoek, naar de therapeutische rol van MC in traumatische verwondingen van het CZS, rechtvaardigen.