Health econometric studies into the determinants of antibiotic consumption and the cost-effectiveness of adult influenza and pneumococcal vaccination strategies

Abstract

Background Streptococcus pneumoniae or pneumococcus is a bacterial pathogen which can temporarily colonise the nose-throat area (nasospherix) of a human host, until the host’s immune system clears it off. Several subspecies (serotypes) exist, to which the human immune system can react distinctively. These serotypes compete with each other to colonise human hosts by moving from one host the next by means of droplets in the air let out by sneezing or coughing colonised individuals. Usually, pneumococcal colonisation clears without symptoms. In some cases however, colonisation can cause ear infections, pneumonia, and even meningitis and septicaemia adding up to a high number of disease cases in children and adults worldwide. Influenza disease caused by the influenza virus is a key risk factor for the transition from asymptomatic carriage to pneumococcal disease. Vaccination and antibiotics are used to prevent the influenza and pneumococcal disease burden, or treat pneumococcal disease respectively. The general aim of this PhD research is to study the treatment and prevention of pneumococcal disease from a statistical and economics point of view by (1) investigating the broader context of determinants of antibiotic consumption; (2) developing statistical methodology for variable selection in longitudinal data and (3) assessing the cost-effectiveness of influenza and pneumococcal vaccination programs in adult risk groups. Antibiotic consumption With the long term goal of improving antibiotic policy in mind, we studied antibiotic prescribing/use (1) at the prescription level to explain the prescriber’s choice between small and broad spectrum antibiotics; (2) at the country-year level to assess the impact of the organisation of the health care system and background variables such as agriculture, culture, demography, disease burden, education and socioeconomic make up of a country. Controlling for patient characteristics, we discovered at the prescription level, less active and female prescribers to more frequently choose amoxicillin for children and adults, prescriber region and specialty of the prescriber to significantly interact and the age category 40-45 years old, to have an increased preference for co-amoxiclav versus amoxicillin. Historical evidence reveals that physicians tend to stick to their prescriber habits of the past, even though the proportion of amoxicillin increased substantially for all prescriber age groups during the study period 2003- 09. From an intervention policy’s point of view, the age difference is likely the only relevant finding, since other significant effect sizes are small. At the country-year level, factors describing the health care system were found to predict either higher (guidelines for treating respiratory tract infections) or lower (restrictions on the commercial conduct of pharmaceutical companies; number of antibiotics available) antibiotic use. Besides the health care system other factors contributed to explaining observed quantity of prescribing differences: Relative humidity, health expenditure as a percentage of GDP, feelings of distrust and the proportion of the population aged over 65 years were positively associated with antibiotic use. Population density, the proportion of adults who completed upper secondary education and the extent to which people describe themselves as atheistic rather than religious were negatively associated with antibiotic use. The organisation of the health care system was the key factor to explain differences in relative consumption of antibiotic subgroups: the existence of regulations concerning the position of the GP within the health care system and incentives for seeing a GP first before a specialist physician reduce relative co-amoxiclav use. Average household size, life expectancy at 65 years of age of males or females, and non-religious feelings are found to be related to higher resistance levels whereas, incentives to visit a GP before consulting a specialist physician are found to be related to lower resistance levels in a country. Apart from societal aspects over which policy has no control in the short run (such as population density, religiousness, and trust), improving the organisation of the health care system in general and strengthening the gatekeeping function of the GP in particular, might have a significant impact on reducing quantity and improving quality of antibiotic use. Statistical methodology In mining for the determinants of antibiotic use we relied on Generalized Estimating Equations (GEE) as a computational efficient way to determine the impact of covariates on a longitudinal response, requiring few assumptions. However variable selection methods and goodness of fit criteria are not well established within GEE. Therefore we explored Penalized GEE (PGEE) with Elastic Net (EN) or L2-Smoothly Clipped Absolute Deviation (SCADL2) penalization to simultaneously select the most important variables and estimate their effects for longitudinal Gaussian data when multicollinearity is present. Asymptotic theory reveals that both the EN and the SCADL2 penalty functions can achieve a consistent fit, however only the SCADL2 has the additional property of selection consistency. This is also confirmed in simulation studies were the SCADL2 outperformed all other methods with respect to prediction performance. The PGEE method together with recent extensions of the mixed model framework which includes a penalty part or incorporates a regression tree algorithm, greatly extend the tools to assess variable importance in longitudinal data. Cost-effectiveness analysis Increasing the coverage of influenza vaccination is likely to be cost-effective for pregnant women (median ICER1 : AC6,589 per quality-adjusted life-year (QALY) gained [AC4,073-AC10,249]) and health care workers (median AC24,096/QALY gained [AC16,442- AC36,342]), if this can be achieved without incurring additional administration costs. Assuming an additional physician’s consult is charged to administer each additional vaccine dose, the cost-effectiveness of vaccinating pregnant women depends strongly on the extent of its impact on the neonate’s health. For health care workers, the assumed number of preventable secondary infections has a strong influence on the cost-effectiveness. Vaccinating people with underlying illnesses is likely highly costeffective above 50 years of age and borderline cost-effective for younger persons, depending on relative life expectancy and vaccine efficacy in this risk group compared to the general population. The case-fatality ratios of the target group, of the secondary affected groups and vaccine efficacy are key sources of uncertainty. A recent trail showed PCV13 to be effective against invasive and non-invasive pneumococcal disease in the adult population. Therefore we explored the costeffectiveness of vaccinating adults over 50, with either the 23 valent polysaccharide vaccine (PPV23) or the 13 valent conjugated vaccine (PCV13). We found that at a willingness to pay of AC35,000 per QALY assuming current prices, realistic serotype incidence evolutions and 5 years of vaccine protection, elderly pneumococcal vaccination is not cost-effective. PPV23 would dominate PCV13 across age groups because of the large vaccine price difference. In above 65 year olds, a price reduction is needed to make PCV13 vaccination cost-effective under realistic serotype coverage evolutions. Vaccinating the youngest age category (50-64 years) studied with either PCV13 or PPV23 is not cost-effective unless assuming undemonstrated durations of vaccine protection. Further research is needed on vaccine efficacy of the combination strategy, and the duration of protection for all options. The serotype distribution changes through childhood vaccination are also highly uncertain and influential and should be monitored.

Achtergrond Streptococcus pneumoniae of pneumokok is een bacterie die de neus- en keelholte kan koloniseren van een menselijke gastheer, tot ze wordt teruggedrongen door het menselijke immuunsysteem. Verschillende ondersoorten of serotypen bestaan, waarop het immuunsysteem van een gastheer verschillend kan reageren. De serotypen wedijveren met elkaar om de kolonisatie van menselijke gastheren door van de ene naar de andere gastheer te verhuizen via druppeltjes in de lucht, losgelaten door het niezen of hoesten door een besmet individu. Gewoonlijk is pneumokokkendragerschap asymptomatisch. In een klein aantal gevallen, kan er echter een oor- of longontsteking optreden die uiteindelijk kan leiden tot meningitis of sepsis. Een voorgaande influenza-infectie veroorzaakt door een influenzavirus is een belangrijke risicofactor voor de overgang van asymptomatisch dragerschap tot pneumokokkenziekte. Vaccinatie en antibiotica worden respectievelijk gebruikt om de ziektelast, veroorzaakt door het influenzavirus of de pneumokok, te voorkomen of om pneumokokkenziekte te genezen. De algemene doelstelling van dit doctoraatsonderzoek is het bestuderen van het voorkomen en behandelen van de ziektelast van de pneumokok vanuit een statistische en economische invalshoek door (1) de bredere context van determinanten van antibioticagebruik te verkennen; (2) nieuwe statistische methodologie voor het selecteren van variabelen in longitudinale data te ontwikkelen en (3) de kosteneffectiviteit van influenza- en pneumokokkenvaccinatieprogramma’s in volwassen risicogroepen in te schatten. Antibioticaconsumptie Met als algemene doelstelling het verbeteren van het antibioticabeleid, bestudeerden we antibioticavoorschrijfgedrag en consumptie (1) op voorschriftniveau om de keuze tussen smal- en breedspectra-antibiotica te verklaren; (2) het land- en jaarniveau om de impact van het gezondheidszorgsysteem en achtergrondvariabelen zoals landbouw, cultuur, demografie, ziektelast, onderwijs en socio-economische variabelen na te gaan. Wanneer we controleren voor pati¨entenkarakteristieken, vinden we dat minder actieve en vrouwelijke voorschrijvers meer amoxicilline voorschrijven aan zowel kinderen als volwassenen, dat regio en specialiteit van de voorschrijver interageren en dat de leeftijdscategorie 40-45 jaar oud, een sterkere voorkeur heeft voor co-amoxiclav i.p.v. amoxicilline. Historische gegevens tonen aan dat voorschrijvers hun voorschrijfgewoonten uit het verleden gedeeltelijk aanhouden. Op het land- en jaarniveau, vinden we organisatiekenmerken van het gezondheidszorgsysteem terug die een hoger (richtlijnen voor de behandeling van luchtweginfecties) of lager (beperkingen op het commercieel gedrag van farmaceutische bedrijven, aantal antibioticaproducten) antibioticagebruik voorspellen. Ook andere factoren buiten de organisatie van de gezondheidszorg verklaren verschillen in antibioticagebruik: gemiddelde relatieve vochtigheidsgraad, gezondheidsuitgaven als percentage van het bruto binnenlands product, gevoelens van wantrouwen tussen mensen en de proportie van de populatie ouder dan 65 voorspellen hoger antibioticagebruik. Populatiedichtheid, de proportie van volwassenen die middelbaar onderwijs volmaken en de mate waarin mensen zichzelf beschrijven als athe¨ıstisch dan eerder religieus zijn negatief geassocieerd met antibioticagebruik. De organisatie van de gezondheidszorg was de belangrijkste factor om relatieve consumptie van antibioticasubgroepen het voorspellen: het bestaan van wetgeving die de positie van de huisarts binnen het gezondheidszorgsysteem regelt en het bestaan van stimulansen om eerst een huisarts voor een specialist te consulteren vermindert het relatieve gebruik van co-amoxiclav. Gemiddelde gezinsgrootte, levensverwachting op 65 voor mannen of vrouwen, en niet-religieuze gevoelens voorspellen hogere resistentieniveaus, terwijl het bestaan van stimulansen om eerst een huisarts vooraleer een specialist te consulteren lagere resistentieniveaus voorspellen. Los van maatschappelijke aspecten waarover het beleid geen controle heeft op korte termijn (zoals populatiedichtheid, religieuze gevoelens, en vertrouwen) kan het verbeteren van het gezondheidszorgsysteem en vooral dan het versterken van de poortwachtersfunctie van de huisarts leiden tot het verbeteren van de kwaliteit en verminderen van de kwantiteit van antibioticagebruik. Statistische methodologie Bij de zoektocht naar determinanten van antibioticaconsumptie, gebruikten we Generalized Estimating Equations (GEE) als een computationeel effici¨ente en assumptie arme manier om de impact van covariaten op een longitudinale respons te bepalen. Een belangrijk nadeel is dat bestaande selectiemethoden binnen GEE niet goed kunnen omgaan met een grote hoeveelheid covariaten. Daarom verkennen we Penalized GEE met Elastic Net (EN) of L2-Smoothely-Clipped Absolute Deviation (SCADL2) penalisatie om zowel de belangrijkste variabelen te selecteren als hun effectgrootte te schatten voor normaal verdeelde longitudinale data waarbij er multicollineariteit bestaat binnen de verklarende variabelen. Asymptotische theorie toont aan dat beide penalisatiefuncties leiden tot een consistente schatting. Enkel de SCADL2 leidt echter ook tot selectieconsistentie. Dit werd ook bevestigd door een simulatiestudie, waar de SCADL2 beter presteerde dan elke andere penalisatiemethode op vlak van nauwkeurigheid en variabeleselectie. De PGEE methode samen met recente uitbreidingen van mixed models die een penalisatiefunctie of regressieboomalgorithme opnemen, hebben het gereedschap om het belang van covariaten in longitudinale data in te schatten, sterk uitgebreid. Kosteneffectiviteitsanalyse Het verhogen van de influenzavaccinatiegraad, is waarschijnlijk kosteneffectief voor zwangere vrouwen (mediaan ICER1 : AC6,589 per gewonnen kwaliteitsaangepast levensjaar (QALY) [AC4,073-AC10,249]) en gezondheidswerkers (mediaan ICER AC24,096/QALY [AC16,442-AC36,342]), indien er geen extra vaccinadministratiekosten aangerekend worden. Als er een extra huisartsenconsultatie vereist is, wordt de kosteneffectiviteit van het vaccineren van zwangere vrouwen sterk afhankelijk van de impact op het kind. Voor gezondheidswerkers, be¨ınvloedt het aantal aangenomen secundaire infecties bij hun pati¨enten sterk de kosteneffectiviteit van vaccinatie van deze doelgroep. Het vaccineren van personen met onderliggende ziekten is waarschijnlijk sterk kosteneffectief boven de 50 jaar en mogelijk kosteneffectief voor jongere individuen, afhankelijk van de relatieve levensverwachting en vaccinefficaciteit vergeleken met de algemene populatie. De letaliteit van de doelgroepen, de invloed op secundair afhankelijke groepen en de vaccinefficaciteit zijn belangrijke bronnen van onzekerheid. Een recente trial bewees de effectiviteit van het PCV13 vaccin tegen invasieve en nietinvasieve pneumokokkenziekte bij volwassenen. Daarom verkenden we de kosteneffec tiviteit van het vaccineren van volwassenen boven de 50 jaar met ofwel het 23 valent polysacharide vaccin (PPV23) of met het 13 valent geconjugeerd vaccin (PCV13). We vonden pneumokokkenvaccinatie van deze doelgroep niet kosteneffectief aan een betalingsbereidheid van AC35,000 per QALY tegen huidige vaccinprijzen, realistische serotype-evoluties en met 5 jaar vaccinbescherming. Door het grote prijsverschil is PPV23 vaccinatie voor alle leeftijdsgroepen kosteneffectiever. Een prijsdaling is nodig om het vaccineren met PCV13 kosteneffectief de maken, gegeven een realistische serotype-evolutie. Het vaccineren van de jongste leeftijdscategorie (50-64) met PCV13 of PPV23 is niet kosteneffectief, tenzij met een hoger dan aangetoonde duurtijd van vaccinbescherming. Verder onderzoek is nodig naar de vaccinefficaciteit van de combinatiestratiegie (PCV13+PPV23) en de duurtijd van vaccinbescherming van alle opties. Veranderingen in de serotypeverdeling door het vaccineren van kinderen zijn ook erg invloedrijk en zouden opgevolgd moeten worden.