A critical appraisal of Neurohumoral and Hemodynamic Alterations in Heart Failure

Abstract

Heart Failure is a prevalent disease with an important morbidity and mortality. The most important reasons for HF-related death and hospitalization are associated with increased cardiac filling pressures and volume overload. Traditionally, it is thought that unrestrained neurohumoral activation due to cardiac dysfunction stimulates renal sodium and water retention increasing intravascular volume and eventually causing increased cardiac filling pressures and extravascular edema. In this thesis we add novel pathophysiological insights to current understanding of the disease processes associated with heart failure. First, we demonstrated that local interstitial factors contribute to the occurrence of interstitial edema. Moreover, we observed that increased markers of shedding of the endothelial glycocalyx are related to worse prognosis in HF patients independent of classic prognosticators. Second, we critically evaluated the contribution of intravascular volume alterations in HF through several mechanistic studies trying to improve the current diagnostic and therapeutical strategies. Importantly, limited but significant increases in intravascular volume do not rapidly lead to an increase of cardiovascular filling pressures since HFrEF patients have cardiovascular volume reserve. However, the increase of the intravascular volume rapidly blunts renal venous flow thereby reducing the capacity of the kidneys to excrete water and sodium. Additionally, the echographic assessment of intrarenal flow seems to be a better technique to evaluate intravascular volume than pressure estimates. Finally, measured plasma values of the neurohumoral system do not relate to intrinsic neurohumoral activation and prognosis in the current era of combination of different neurohumoral blocker therapies. There are indications that in patients with recovered cardiac function a reduction of the neurohumoral activitation occurs. Currently, we’re conduction a prospective randomized clinical trial, in which we’re investigating the necessity of continuation of neurohumoral blockers once cardiac function has normalized.

Hartfalen is een zeer frequente aandoening met een belangrijke morbiditeit en mortaliteit. De belangrijkste oorzaken voor hospitalisatie en hartfalen-gerelateerde dood zijn geassocieerd met verhoogde vullingsdrukken en volume overbelasting. Traditioneel neemt men aan dat neurohormonale stimulatie ten gevolge van cardiale dysfunctie zout en water retentie ter hoogte van de nieren stimuleert waardoor intravasculair volume toeneemt en uiteindelijk vullingsdrukken stijgen en extravasculair oedeem optreedt. In deze thesis hebben we getracht om nieuwe pathofysiologische inzichten te vinden in de huidige kennis van het ziekteproces binnen hartfalen. Eerst hebben we aangetoond dat lokale interstitiële factoren deels verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van oedeem. Daarnaast hebben we geobserveerd dat toegenomen markers voor afbraak van de endotheliale glycocalyx geassocieerd zijn met een slechtere prognose in hartfalen patiënten en dit onafhankelijk van de klassieke prognosticatoren. Vervolgens hebben we kritisch de bijdrage bestudeerd van intravasculaire volume veranderingen aan verschillende pathofysiologische factoren in hartfalen. Dit in een poging om de huidige diagnostiek en therapeutische strategieën voor hartfalen te verbeteren. We observeerden dat een beperkte maar significante toename in intravasculaire volume niet snel tot een toename in cardiovasculaire vullingsdrukken leidt, gezien HFrEF patiënten een cardiovasculaire volumereserve vertonen. Echter, deze toename in intravasculair volume hindert reeds de veneuze bloedstroom ter hoogte van de nieren en beïnvloedt de capaciteit van de nier voor water en zoutexcretie. Het echografisch onderzoek van renale veneuze flow lijkt een betere techniek voor het evalueren van beperkte intravasculaire volume veranderingen dan het volgen van intracardiale vullingsdrukken. Tot slot toonden we aan dat gemeten plasmawaarden van het neurohormonale systeem niet relateren aan intrinsieke neurohormonale activatie en prognose in het huidige tijdperk van optimale neurohormonale blokkade. Er zijn indicaties dat bij patiënten met een gerecupereerde myocardiale functie ook een (gedeeltelijke) recuperatie van het neurohormonale systeem optreedt. In een prospectief gerandomiseerde studie proberen we de ontbrekende kennis in de literatuur aan te vullen betreffende de noodzaak tot inname van neurohormonale blokkers bij patiënten met een genormaliseerde cardiale functie.