Myelin overload drives the inflammatory phenotype switch of macrophages in neurodegenerative disorders

Abstract

De accumulatie van myeline-beladen macrofagen is een pathologisch kenmerk van neurodegeneratieve aandoeningen. Eerdere studies hebben aangetoond dat kortstondige myeline opname door macrofagen een herstellend fenotype induceert. Echter, suggereren preliminaire data dat langdurige myeline opname ('myeline overmaat') resulteert in een inflammatoir fenotype. In deze studie demonstreren we dat veranderingen in het lipide metabolisme de polarisatie van macrofagen na myeline overmaat beïnvloedt. We tonen aan dat stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1), een enzym betrokken bij vetzuur desaturatie, verantwoordelijk is voor de nadelige fenotype switch van macrofagen na myeline overmaat. Onze resultaten tonen aan dat myeline overmaat een verhoging van SCD1-expressie induceert, die vervolgens de afbraak van een cholesterol transporter, ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) stimuleert. Ophoping van vrij cholesterol, als gevolg van de verstoorde efflux, is verantwoordelijk voor de inflammatoire eigenschappen van macrofagen na myeline overmaat. Verder, suggereren onze resultaten dat SCD1 zijn effecten medieert door proteïne kinase C delta activatie. In lijn met onze in vitro resultaten, valideren we dat SCD1 inhibitie remyelinatie stimuleert in een ex vivo demyelinatie model en dat SCD1 deficiëntie het EAE ziekte verloop verbetert. Samengevat, leveren onze resultaten bewijs dat SCD1 een aantrekkelijke kandidaat is om macrofagen in een herstellende staat te houden en zo de ziekte toestand positief te beïnvloeden.