Optimisation of statistical procedures to assess the diagnostic accuracy of cervical cancer screening tests

Abstract

Worldwide, cervical cancer is the fourth most common cancer in females affecting more than half a million women worldwide, half of whom die. Eighty five percent of cervical cancer cases occur in low and middle-income countries. It is the leading cause of death in women with cancer in sub-Saharan Africa. Cervical cancer is caused by high-risk types of the human papillomavirus (HPV). A Pap smear is a screening test used to detect cervical precancer. Out of every 100 screened women, 90 to 98 will have a negative result i.e. normal cervical cells. They are recommended to wait for three to five years before the next screening. Approximately 3 to 20 per thousand women screened would have high-grade abnormal cells meaning that they would be at high risk of developing cervical cancer. They would be referred immediately for further investigation and treatment. Two to ten percent of women will have inconclusive or low-grade Pap smear results. Cervical precancerous lesions, in particular those with low-grade or undetermined atypical findings, clear without treatment. Hence, it is very important to identify women at an increased risk of developing cervical (pre-) cancer and need further testing and treatment. This avoids anxiety and discomfort related to diagnostic and/or therapeutic work-up. Furthermore, it would reduce the financial burden on the women and the health-care system as a whole. The accuracy of different tests triaging women with minor Pap smear results (equivocal or low-grade) has been assessed in many diagnostic studies. These tests detect DNA or RNA of high-risk HPV types. Other triage tests used for triage of minor lesions include repeat Pap smear and protein markers indicative of a transforming HPV infection. The results from all the studies can be synthesized in a metaanalysis. This is done in a systematic review where evidence fitting a pre-specified eligibility criterion is gathered to answer a specific research question. Meta-analyses offer a comprehensive method to gather information for clinical decision making. By conducting a meta-analysis, precision of the accuracy estimates can be improved compared to separate studies. Moreover, controversies arising from apparently conflicting studies can be explained. In this thesis, statistical methods to perform meta-analysis of diagnostic accuracy studies are developed. The methods are specific to binomial and proportions data which is typical of diagnostic studies. The thesis addresses the breakdown of normal approximation procedures encountered when the estimated proportions are equal to zero or one, or when there are few number of studies. A conventional diagnostic accuracy meta-analysis compares two tests only. This thesis presents also a comprehensive and unified inference framework called network meta-analyses that utilizes and synthesizes available data on all different diagnostic tests for the same disease simultaneously. Network meta-analyses improve the estimation process by sharing information between studies yielding more precise estimates, especially for diagnostic tests evaluated in a small number of studies. Moreover, it ensures more efficient use of data and decreases the chance of finding spurious significant effects. Furthermore, the procedure yields all comparisons between any two tests. Such comparisons are of greater relevance to different stakeholder (clinicians, policy makers, epidemiologists) in making decisions on which tests to use in practice.

Baarmoederhalskanker is de vierde meest voorkomende vrouwelijke kanker in de wereld die jaarlijks meer dan een half miljoen vrouwen treft, waaraan ongeveer de helft overlijdt. Vijfentachtig percent van de gevallen van baarmoederhalskanker wordt gediagnosticeerd in landen met een middel of laag inkomen. In Sub-SaharaAfrika is het de meest frequente oorzaak van sterfte bij vrouwen met kanker. Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door bepaalde types van het humaan papillomavirus. Een uitstrijkje van de baarmoederhals wordt gebruikt als een test om voorloper stadia van baarmoederhalskanker op te sporen. 90-98% van de screeningsuitstrijkjes zijn normaal en in dit geval is het voldoende om een volgend uitstrijkje af te nemen drie tot vijf jaar later. Bij ongeveer 3 a 20 per duizend gescreende vrouwen vindt men ´ een hooggradig letsel, waar een verhoogd risico bestaat om baarmoederhalskanker te ontwikkelen. Deze vrouwen moeten verwezen worden voor verder onderzoek en behandeling. Twee tot tien percent van de gescreende vrouwen hebben een laaggradig of onduidelijk uitstrijkje. Voorloperstadia van baarmoederhalskanker kunnen spontaan verdwijnen zonder behandeling, voornamelijk wanneer het uitstrijkje onduidelijk of laaggradig was. Vandaar het belang van een triage test die onderscheid maakt tussen vrouwen met een verhoogd of een laag risico om baarmoederhalskanker of voorloperstadia hiervan te ontwikkelen. Met een dergelijke triage test kan men angst en onbehagen vermijden die gepaard gaan met de doorverwijzing van een vrouw voor verder diagnostisch onderzoek en/of behandeling. Bovendien leidt het gebruik van een accurate triage test ook tot een vermindering van onnodige kosten voor de gezondheidszorg. De accuraatheid van verschillende testen die kunnen gebruikt worden bij triage van vrouwen met geringe afwijkingen van het uitstrijkje is geevalueerd in vele gepub- ¨ liceerde diagnostische studies. Deze triage testen detecteren DNA of RNA van hoogrisico HPV types. Herhaling van het uitstrijkje of eiwit merkers die wijzen op de aanwezigheid of ontwikkeling van een precursor van baarmoederhalskanker kunnen aangewend worden voor triage. De resultaten van dergelijke diagnostische studies kunnen worden samengevat in een meta-analyse. Afzonderlijke studies die aan bepaalde selectiecriteria voldoen kunnen opgenomen worden in een meta-analyse. Met een meta-analyse kunnen alle in de literatuur beschikbare informatie worden opgenomen om een klinische vraag te beantwoorden. Met een meta-analyse kunnen meer precieze schattingen worden gemaakt van de accuraatheid van een test dan met afzonderlijke studies en kunnen verschillen tussen individuele studies worden verklaard. In deze thesis werden statistische methodes ontwikkeld voor metaanalyse van diagnostische testen. Deze methodes zijn geschikt voor de analyse van binomiale data of proporties (uitkomst is positief of negatief). De ontwikkelde methodes bieden een oplossing voor het falen van de normale benadering bij het voorkomen van 0% of 100% gevoeligheid of specificiteit, of waarden die dicht bij deze extreme waarden liggen, en bij de beschikbaarheid van slechts een klein aantal studies. Een klassieke meta-analyse vergelijkt twee verschillende testen. Deze thesis biedt een omvattend kader voor de gelijktijdige meta-analyse (netwerk meta-analyse) van multipele testen om een bepaalde ziekte op te sporen. Network meta-analyses verbeteren de schatting van de accuraatheid van een veelheid van verschillende testen ook wanneer er slechts weinig studies zijn die een bepaalde test evalueren. Netwerk meta-analyses verzekeren een meer efficient gebruik van de data en reduceren de ¨ kans op valse effecten, en vergelijken alle mogelijke testen met mekaar. De resultaten geven een totaalbeeld en zijn daarom relevant voor beleidsvoerders, clinici en epidemiologen die beslissingen dienen de nemen voor het gebruik van testen.