Statistical and mathematical methods to improve models of infectious disease transmission in and between human and animal populations

Abstract

In het “´e´en gezondheid” concept hebben deskundigen op het gebied van volksgezondheid een grote interesse in het onderzoek naar de gezondheid bij mens en dier, waaronder in het bijzonder het onderzoek naar infectieziekten processen. Hierbij gaat de aandacht onder meer uit naar het voorspellen van het toekomstige risico op uitbraken en het ontwerpen van controle- en preventiestrategie¨en. Infectieziekten (zoals bacteri¨en, virussen, schimmels, parasieten en prionen) kunnen ziekten veroorzaken bij mens en dier. Ze kunnen via directe en indirecte contacten van een reservoir naar een vatbare gastheer worden overgedragen. Dit proefschrift richt zich op het modelleren van het risico op infecties met verschillende wijzen van overdracht: niet-seksuele fysieke contacten, druppelverspreiding, niet-geleedpotige (bijvoorbeeld huisdieren) en geleedpotige vectoren (bijvoorbeeld steekmuggen). Infecties die van dieren naar mensen worden overgedragen worden zo¨onotische infecties genoemd terwijl infecties die door vectoren worden overgedragen vector-gedragen ziekten genoemd worden. Verscheidene pathogenen (bijv. vogelgriep en Ebola) circuleren in dierenpopulaties. Directe of indirecte interactie tussen mens en dier maakt het mogelijk dat deze pathogenen van dier op mens worden overgedragen. Empirische gegevens over de interacties tussen mens en dier worden echter zelden verzameld en gebruikt om het transmissierisico van zo¨onotische infecties te karakteriseren. Aangezien het verbeteren van bestaande statistische en wiskundige methoden in de ecologie van besmettelijke ziekten belangrijk is om het risico op ziekteoverdracht te karakteriseren, concentreert dit proefschrift zich op drie belangrijke verbeteringen: (1) De studie van contactgedrag tussen mens en dier. (2) De studie van macroscopische veranderingen in menselijke contactpatronen over de tijd. (3) De ontwikkeling van modellen voor het voorspellen van de spatiotemporale verdeling van Culico¨ıdes steekmuggen die vector-gedragen ziekten kunnen doorgeven. In hoofdstuk 3 karakteriseren we interacties tussen mens en dier in relatie tot menselijke contactpatronen door een Vlaamse contactstudie uitgevoerd in 2010/2011 te analyseren. Dit deel van het proefschrift richt zich op drie specifieke doelstellingen: 1) Het identificeren van voorspellende factoren voor het bezitten en aanraken van dieren. 2) Het analyseren van het mogelijke verband tussen, respectievelijk, het bezit en het aanraken van dieren en het aantal sociale contacten die mensen maken. 3) Het karakteriseren van de factoren die een grote zo¨onotische uitbraak zouden kunnen veroorzaken. Op basis van de voornoemde Vlaamse contactstudie, vinden we dat honden en katten de meest populaire huisdieren zijn. De leeftijd en de grootte van het huishouden van een deelnemer lijken de belangrijkste voorspellende factoren te zijn voor het bezitten van een huisdier. We vinden dat jongeren en volwassenen meer dieren hebben in vergelijking met kinderen van 0-5 jaar en met ouderen (ouder dan 65 jaar). Mensen die in grotere huishoudens wonen, hebben meer kans om dieren te bezitten in vergelijking met degenen die alleen wonen. In onze studie vinden we ook dat diereneigenaars meer contacten maken dan mensen die geen dieren bezitten. Verder hebben we de relatieve bijdrage van verschillende dierengroepen op de kans op een grote zo¨onotische uitbraak gekarakteriseerd. We maken hierbij drie belangrijke aannames. Ten eerste is het pathogeen aanwezig in de dierenpopulatie. Ten tweede wordt het pathogeen van dier op mens overgedragen. Ten derde kan het pathogeen van persoon op persoon worden overgedragen. We vinden dat jonge kinderen (0-9 jaar) en volwassenen in de leeftijdscategorie 25-54 jaar een relatief grotere kans hebben om een grote zo¨onotische uitbraak te veroorzaken. Dierenbezit en aanraking worden beschouwd als (indicatoren van) mogelijke risicofactoren voor de overdracht van besmettelijke ziekten in onze studie. Andere potenti¨ele blootstellingen zoals rauw vleesverbruik moeten echter in de toekomst worden onderzocht. Aangezien we interacties tussen mens en dier analyseren in relatie tot contactpatronen in de Vlaamse bevolking, moeten onze resultaten worden ge¨ınterpreteerd in het kader van een dichtbevolkt hoog-inkomen land in Europa. Onderzoekers kunnen echter het ontwerp van de enquˆete hergebruiken en onze analytische methoden toepassen op gegevens uit lage- en midden-inkomen landen. Meer studies zijn nodig om de mens-dier interacties in meer detail en in verschillende contexten te bestuderen. In hoofdstuk 4 onderzoeken we de impact van macroscopische veranderingen in contactpatronen over de tijd. We vinden dat het aantal contacten lijkt toe te nemen met de tijd voor volwassenen van 20 tot 25 jaar en van 40 tot 45 jaar, terwijl er geen bewijs is voor veranderingen in andere leeftijdsgroepen. Meer algemeen is onze bevinding hier dat de macroscopische veranderingen in contactpatronen over de tijd van onbeduidende aard zijn. Onze studie heeft echter verschillende beperkingen: ze is gebaseerd op twee contactstudies uitgevoerd in Vlaanderen anno 2006 en anno 2011 en is dus beperkt tot slechts twee tijdspunten met daartussen een kort tijdsinterval. De veranderingen in demografische processen en technologische innovaties zijn waarschijnlijk slechts zichtbaar over grotere tijdsintervallen. Daarom concluderen we dat nieuwe grootschalige contactstudies nodig zijn om eventuele macroscopische veranderingen te detecteren en in kaart te brengen. In hoofdstuk 5 streven we naar het formuleren van een algemene klasse van additieve en gekoppelde spatiotemporale SPDE-modellen, en vergelijken we de voorspellingsprestaties van deze modellen. De statistische besluittrekking gebaseerd op deze modellen is gemaakt op basis van een recent ontwikkelde techniek: “Integrated Nested Laplace Approximation (INLA)”. Dit deel van het proefschrift dat zich richt op het voorspellen van de voornoemde Culico¨ıdes soorten over ruimte en tijd, wordt gekenmerkt door vijf specifieke elementen: (1) De selectie van een optimaal maas uit meerdere kandidaat-mazen. (2) Het formuleren van verscheidene spatiotemporale SPDE modellen met ofwel een autoregressief karakter, eerste of tweede orde “random walk” temporale processen. (3) Het onderzoeken naar de impact van de ruimtelijke gladheidsparameter op het spatiotemporale proces. (4) Het uitvoeren van een simulatiestudie om de veralgemeenbaarheid van onze resultaten te beoordelen en de impact van het aantal locaties op de schatting van het spatiotemporale model te onderzoeken. (5) Het onderzoeken van de impact van het misspecifi¨eren van tijdelijke en ruimtelijke correlatiefuncties op de schatting en voorspellende prestatie. De additieve en gekoppelde spatiotemporale SPDE modellen worden geformuleerd in een Bayesiaans hi¨erarchisch modelleringskader in drie fasen: (1) een observatiemodel, een spatiotemporaal procesmodel en een parametersmodel. Terwijl onze focus op het spatiotemporaal procesmodel gericht is, maken we ook aannemelijke keuzes voor de overige componenten. Onze belangrijkste bevinding is dat de gekoppelde spatiotemporale SPDE-modellen betere voorspellingen opleveren in vergelijking met de additieve modellen. In hoofdstuk 6 formuleren we een aantal gezamenlijke (multivariate) spatiotemporale SPDE-modellen in een Bayesiaans hi¨erarchisch modelleringskader door de univariate modellering verder uit te diepen. De hoofdbetrachting van dit hoofdstuk is het opbouwen van cross-covariance functies die rijk zijn aan structuur doch haalbaar zijn bij het berekenen met behulp van INLA en SPDE benaderingen. De Bayesiaanse ruimtelijke voorspellingen in hoofdstukken 5 en 6 geven min of meer soortgelijke resultaten. De centrale en noordoostelijke delen van Belgi¨e vormen de hot-spot gebieden (gebieden die de hoogste prevalentie hebben). Ook voor de tijd vormen de zomermaanden (vooral juli en augustus) de periodes van het jaar met de hoogste prevalentie. Deze voorspellingen kunnen worden verbeterd door belangrijke factoren zoals temperatuur, vochtigheid en regenval in de toekomst op te nemen. De ge¨ıdentificeerde gebieden en tijdsperioden kunnen zowel de veterinaire als de volksgezondheidssectoren informeren om aldus het voorkomen van toekomstige uitbraken van Culico¨ıdes gerelateerde arbovirussen te controleren.