Statistical methods for modeling of drug-related and close-contact infections

Abstract

Dit proefschrift bestaat uit drie delen. Het eerste deel is gewijd aan statistische modellen van HCV en HIV-infecties onder injecterende drugsgebruikers, het tweede deel aan hiërarchische Bayesiaanse mengselmodellen toegepast op antilichamen in serologische stalen, en het derde deel aan de epidemiologie van varicella in Europa, met de nadruk op de schatting van de overdrachtsintensiteiten. In het eerste deel van het proefschrift wordt de statistische modellering van het hepatitis C-virus (HCV) en het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) infecties onder injecterende drugsgebruikers (ID’s) in Europa behandeld. De keuze van deze twee infecties wordt gemotiveerd door de hoge frequentie van ID’s die besmet zijn met beide virussen. De beschikbare gegevens bestaan uit bevolkingsgegevens en individuele gegevens. Het eerste type van gegevens kan worden gebruikt om de associatie tussen de infecties in de bevolking te beoordelen, hoewel dit geen associatie binnen individuen impliceert. Deze laatste associatie kan in plaats daarvan worden beoordeeld met behulp van individuele gegevens, die gebruikt kunnen worden om de co-infectie met beide virussen te onderzoeken. Na een introductie van het onderwerp (Hoofdstuk 2), willen we in Hoofdstuk 3 en Hoofdstuk 4 de correlatie tussen HCV en HIV-infecties op populatieniveau schatten en daarom modelleren we de bevolkingsgegevens van Italië met gezamenlijke modellen voor herhaalde binomiale gegevens. Deze modellen kunnen rekening houden met zowel clustering (Hoofdstuk 3), omdat er associatie is tussen de observaties van dezelfde regio, als overdispersie (Hoofdstuk 4), met name de overmatige variabiliteit in de gegevens, die niet door de binomiale verdeling wordt verklaard. Dit doel wordt bereikt door middel van verschillende verzamelingen van random effecten, één voor clustering en één voor overdispersie. Voor elke verzameling worden verschillende covariantiematrices getest. Voor de schatting gebruiken we zowel maximum-likelihood methoden als een Bayesiaanse benadering door middel van Monte Carlo Markov Chain (MCMC) methoden. Tenslotte modelleren we in Hoofdstuk 5 de individuele gegevens om de co-infectie met HCV en HIV-virus te bestuderen. Met behulp van marginale modellen (ALR, BDM, BPM), kunnen we onderzoeken welke risicofactoren de associatie (odds ratio, correlatie) tussen de twee infecties beïnvloeden. Daarnaast, gebruiken we random effecten modellen (GLMM, shared gamma frailty modellen) om het niveau van individuele heterogeniteit in het verwerven van de infecties te schatten. Het tweede deel van het proefschrift is gewijd aan de hiërarchische Bayesiaanse mengselmodellen voor antilichamen om direct de prevalentie en de infectiedruk te schatten, zonder gebruik te maken van een conventionele grenswaarde. Zo gebruiken wij de gehele informatie bevat in de antilichaamgegevens, zonder dat we ze tot binaire gegevens reduceren, zoals het geval is bij de standaardbenadering gebaseerd op de grenswaarde. Bovendien laten mengselmodellen toe om de prevalentie correct te schatten als het leeftijd-specifiek mengselgewicht van de immune component, zonder het probleem van onderschatting dat typisch is voor de grenswaardebenadering. De laatste vermelde benadering is ontworpen om te werken voor een goede diagnostiek en niet voor serologisch onderzoek. Na een introductie van het onderwerp (Hoofdstuk 6), presenteren we in Hoofdstuk 7 en in Hoofdstuk 8 een toepassing op parvovirus B19 in België en in Italië. Voor deze infectie is er geen vaccinatie. Daarom kunnen we individuen onderverdelen in vatbaren, zonder bewijzen van eerdere infectie, en in immunen, met bewijzen van eerdere infectie. In Hoofdstuk 7 presenteren we een twee-componenten hiërarchisch Bayesiaans mengselmodel, dat we gebruiken om de leeftijdsafhankelijke prevalentie en de infectiedruk te schatten. We testen een aantal aannames voor de verdeling van de gegevens (symmetrische en scheve verdelingen, zoals de normale en de scheef-normale verdeling) en voor het model van de leeftijdsspecifieke prevalentie en de infectiedruk (log-logistisch model, stuksgewijs constant model voor de infectiedruk en niet-parametrisch model). Het model wordt geschat door middel van MCMC methoden. In Hoofdstuk 8 breiden we het model in het vorige hoofdstuk uit en versoepelen we de aanname van constante gemiddelde van de immune component. Hiervoor, definiëren we een stuksgewijs constant model voor het gemiddelde gehalte aan antilichamen van de immunen in de gekozen leeftijdsgroepen en dan kunnen we gebruik maken van een Bayesiaanse variabele selectie (BVS) benadering om het beste model te kiezen. De epidemiologische idee achter deze aanname is dat veranderingen in de antilichaamniveaus (als gevolg van afnemende immuniteit of versterkte immuniteit) kunnen leiden tot veranderingen in de prevalentie en in de infectiedruk. Vervolgens geeft Hoofdstuk 9 een toepassing op mazelen in Toscane (Italië). Mazelen is een infectie waarvoor gevaccineerd wordt. Dit betekent dat immuniteit kan verkregen worden door vaccinatie of door een natuurlijke infectie. Immuniteit na vaccinatie kan echter onvolledig zijn, meestal na één enkele dosis (in plaats van twee), maar ook vanwege afnemende immuniteit. Daarom maken we gebruik van een Bayesiaans mengselmodel met meerdere componenten, dat een niet-parametrisch model voor de prevalentie gebruikt. Met behulp van dit model kunnen we de serologie van mazelen in Toscane in 2003 en in 2005- 2006 vergelijken, namelijk voor en na een belangrijke vaccinatiecampagne. We vonden een grote pool van vatbaren en zwakke immunen na vaccinatie in de leeftijdsklasse tussen 10 en 20 jaar oud. Specifieke vaccinatiecampagnes moeten dus op deze groepen gericht worden. Tenslotte wordt het derde deel van het proefschrift gewijd aan de modellering van varicella in Europa en aan de beoordeling van de onzekerheid over de overdrachtsintensiteiten van de infectie, zoals het basisreproductiegetal. In Hoofdstuk 10 geven we een overzicht van de beschikbare serologische gegevens voor varicella, afkomstig uit twaalf Europese landen en we modelleren ze met flexibele leeftijdsspecifieke modellen voor de prevalentie en de infectiedruk. In het laatste hoofdstuk hebben we ons gericht op de schatting van het basisreproductiegetal voor varicella, het gebruik van verschillende contactstructuren om rekening te houden met heterogene vermenging tussen individuen: sociale contactgegevens verzameld met een multinationaal cross-sectioneel onderzoek (POLYMOD), sociale contactgegevens geteld in een synthetische populatie op basis van socio-demografische volkstellingsgegevens (FBK) en empirische gebaseerde WAIFW matrices, die hier geïntroduceerd worden. We vonden dat er een grote variabiliteit van het basisreproductiegetal is, die te wijten is aan de mate van overdracht (hoog of laag) en de gebruikte contactmatrices. Dit werk is belangrijk omdat het, rekening houdend met de onzekerheid in de overdrachtsintensiteiten, de elementen biedt om een solide wiskundig model te bouwen om de effecten van de vaccinatie voor varicella op de overdracht van varicella en herpes zoster te bestuderen.