European-wide studies on pro-inflammatory risk factors in early life and molecular markers of aging

Abstract

Although universal and unavoidable, aging does not occur in a uniform way. Aging is a complex phenotype responsive to both environmental and genetic facts and includes both chronic and acute processes. The Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) hypothesis, often called the Barker hypothesis, suggests that adverse influences in the early-life environment shape the future probability of the development of age-related diseases. One of the most hazardous early life environmental risk factors is air pollution. In this dissertation, we assessed the effects of early life exposure to proinflammatory risk factors (air pollution and obesity) on mitochondrial DNA (mtDNA) content and telomere length, considered as markers of biological aging, at birth and during childhood. Furthermore we investigated if placental mtDNA content was an intermediate or modulating factor between air pollution exposure and infant growth. To this end, we used data in both newborns and children from 3 different birth cohort studies: The Belgian ENVIRONAGE (ENVIRonmental influence ON AGEing in early life) birth cohort study, the Spanish INMA (INfancia y Medio Ambiente; Environment and Childhood) birth cohort study, and the multi-centre European birth cohort study HELIX (Human Early-Life Exposome). The specific objectives of this doctoral dissertation were: 1. To investigate the association between gestational air pollution exposure and birth weight and placental mtDNA content and examine the possible mediating role of mtDNA in the association between air pollution and birth weight (chapter 1) 2. To assess the association between gestational air pollution exposure and infant growth and examine the possible mediating role of placental mtDNA content in this association (chapter 3) 3. To investigate whether leukocyte telomere length at 8 years of age is related to early life air pollution exposure (chapter 4) 4. To evaluate the association between maternal and child obesity and telomere length measured in children aged 8 years (chapter 5) Using data from two independent European birth cohorts: INMA (n = 376; Spain) and ENVIRONAGE (n = 550; Belgium), we examined the potential mediating role of placental mtDNA content in the association between prenatal air pollution exposure and birth weight (chapter 2). Changes in mtDNA content may represent a biologically-relevant intermediate outcome in mechanisms linking air pollution and fetal growth restriction. Mitochondria are sensitive to environmental toxicants due to their lack of repair capacity. We showed that a 10 µg/m³ increment in average nitrogen dioxide (NO2) exposure during pregnancy was associated with a 4.9% decrease in placental mtDNA content and a 48g decrease in birth weight. Higher placental mtDNA content was associated with a higher mean birth weight. Ultimately, in INMA, 10% of the association between prenatal NO2 exposure and birth weight was mediated by changes in placental mtDNA content. Among 336 INMA children, we assessed whether prenatal NO2 exposure was associated with infant growth and whether this association was mediated by growth at birth (length and weight) and/or placental mtDNA content (chapter 3). We showed that prenatal NO2 exposure was inversely associated with several infant growth parameters. These associations seemed to be mediated by birth length and weight. Furthermore, 5.5% of the association between trimester 1 NO2 exposure and length at 6 months of age could be mediated by placental mtDNA content. Findings of our study on the association between early life air pollution exposure and telomere length at 8 years are presented in chapter 4. Using data of the multi-centre birth cohort study in six European countries HELIX, we found that increased pre- and postnatal exposure to air pollutants lead to shorter leukocyte telomere length in 8 year old children. Additionally, each doubling in residential distance to nearest major road during childhood was associated with a lengthening in leukocyte telomere length. Chapter 5 focuses on various indices of obesity and their associations with leukocyte telomere length in 8 year old children. Children with mothers with a higher pre-pregnancy BMI had shorter telomeres. Each unit increase in child BMI z-score was associated with significant shorter telomere length. Inverse borderline significant associations were observed between telomere length and a SUMMARY iv unit increase in child waist circumference z-score and skinfold thickness z-score. Finally, children with a higher fat mass z-score did not have significant shorter telomere length. In chapter 6 we discuss our findings in relation to the available literature, the public health implications of our work, and the limitations of epidemiological research.

Hoewel veroudering een algemeen en onvermijdelijk proces is, gebeurt het niet via een vast patroon. Veroudering is een complex fenotype dat reageert op zowel omgevings- als genetische factoren en zowel een chronisch als acuut proces omvat. De hypothese van de foetale oorsprong van ziektes op volwassen leeftijd (DOHaD), vaak Barker hypothese genoemd, stelt dat blootstelling aan risicofactoren in het vroege leven de kans verhogen op de ontwikkeling van ouderdom gerelateerde ziektes. Luchtverontreiniging behoort tot één van de meest schadelijke omgevingsblootstellingen. In dit proefschrift onderzochten we het effect van milieu blootstelling tijdens het vroege leven op het mitochondriaal DNA (mtDNA) inhoud en telomeerlengte, beide beschouwd als biologische merker van veroudering, bij de geboorte en tijdens het vroege leven. Verder hebben we ook onderzocht of placentaal mtDNA inhoud een tussenliggend of modulerende factor is tussen blootstelling aan luchtverontreiniging en groei van het kind. Om dit te onderzoeken, hebben we data gebruikt van pasgeborenen en kinderen van 3 verschillende geboortecohorten: De Belgische ENVIRONAGE (ENVIRonmental influence ON AGEing in early life) geboortecohort, de Spaanse INMA (INfancia y Medio Ambiente; Environment and Childhood) geboortecohort and de multi-center Europese geboortecohort studie HELIX (Human Early-Life Exposome). De specifieke doelstellingen van dit proefschrift waren: 1. Het onderzoeken van het verband tussen prenatale luchtverontreinigingsblootstelling, geboortegewicht en placentaal mtDNA inhoud en evalueren of placentaal mtDNA inhoud een mogelijke mediator is van het verband tussen prenatale luchtverontreinigingsblootstelling en de groei van het kind (hoofdstuk 2). 2. Het evalueren van het verband tussen prenatale luchtverontreinigingsblootstelling en de groei van het kind en onderzoeken of placentaal mtDNA inhoud een mogelijke mediator is van het verband tussen prenatale luchtverontreinigingsblootstelling en de groei van het kind (hoofdstuk 3). 3. Evalueren of blootstelling aan luchtverontreiniging tijdens het vroege leven verbonden is met leukocyt telomeerlengte op 8 jarige leeftijd (hoofdstuk 4). 4. Het evalueren van het effect van veranderingen in obesitas parameters op telomeerlengte gemeten in 8 jarige kinderen (hoofdstuk 5). Gebruik makend van gegevens van twee onafhankelijke Europese geboorte cohorts: INMA (n = 376; Spanje) en ENVIRONAGE (n = 550; België), onderzochten we de potentiele mediërende rol van placentaal mtDNA inhoud in het verband tussen prenatale luchtverontreinigingsblootstelling en geboortegewicht (hoofdstuk 2). Veranderingen in mitochondriaal DNA inhoud kan een biologisch relevante tussenliggende factor zijn in mechanismen die luchtverontreiniging verbinden met foetale groei restrictie. Mitochondria zijn gevoelig voor milieuverontreinigers omdat ze een onvoldoende herstel capaciteit hebben. In deze studie hebben we aangetoond dat een toename van 10 µg/m³ in stikstofdioxide (NO2) blootstelling verbonden is met een daling van 4.9% in placentaal mtDNA inhoud en een daling van 48g in geboortegewicht. Hoger placentaal mtDNA inhoud was verbonden met een hoger gemiddeld geboortegewicht. Ten slotte werd 10% van het verband tussen prenataal NO2 blootstelling en geboortegewicht geïnterfereerd door veranderingen in mtDNA inhoud. Bij 336 INMA kinderen hebben we onderzocht of prenataal NO2 blootstelling was verbonden met de groei van het kind en of deze associatie was geïnterfereerd door groei bij de geboorte (geboortegewicht en geboortelengte) en/of placentaal mtDNA inhoud (hoofdstuk 3). We hebben aangetoond dat prenatale blootstelling aan NO2 omgekeerd verbonden was met verschillende groei parameters in het kind. Deze verbanden leken gemedieerd te zijn door geboortegewicht en geboortelengte. Verder bleek 5.5% van het verband tussen blootstelling aan NO2 tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en lengte op 6 jarige leeftijd geïnterfereerd te zijn door placentaal mtDNA inhoud. Bevindingen van ons onderzoek naar het verband tussen luchtverontreinigingsblootstelling tijdens het vroege leven en telomeerlengte op 8 jarige leeftijd wordt voorgesteld in hoofdstuk 4. Gebruik makend van het multi-centrum geboortecohort in zes verschillende Europese landen HELIX, vonden we dat een verhoogde pre- en postnatale blootstelling aan luchtverontreiniging leidt tot kortere telomeren in 8 jaar oude kinderen. Verder blijkt dat een verdubbeling in de afstand van de weg tot de woonplaats tijdens de kinderjaren is verbonden met een verlenging van telomeerlengte. Hoofdstuk 5 gaat over verschillende obesitas merkers en hun effect op telomeer lengte in 8 jaar oude kinderen. Kinderen van moeders met een hogere pre-zwangerschap BMI hadden kortere telomeren. Elke eenheid toename in de BMI van het kind was verbonden met significant kortere telomeren. Omgekeerde grensverbondenheid werd geobserveerd tussen telomeerlengte en een eenheid toename in de buikomtrek en huiddikte van het kind. Uiteindelijk vonden we dat kinderen met een hogere vetmassa niet verbonden was met kortere telomeerlengte. In hoofdstuk 6 bespreken we onze bevindingen in relatie tot de beschikbare literatuur, de relevantie ervan voor de volksgezondheid en de beperkingen van epidemiologisch onderzoek.