Surrogacy and Biomarker Detection in High Dimensional Data

Abstract

Één van de grootste uitdagingen tijdens geneesmiddel onderzoek is een zeer traag, kostelijk en inefficient ontwikkelingsproces. De keuze van de eindpunten om de doeltreffendheid van het geneesmiddel vast te stellen speelt een belangrijke rol en het beïnvloed de duur van het ontwikkelingsproces. Echter kan het meten van de eindpunten moeilijk, tijdrovend en duur worden. Een “surrogaat” eindpunt dient als een vervanging voor het “ware” eindpunt omdat het meestal goedkoper en gemakkelijker gemeten kan worden. Vooraleer een surrogaat als vervanging voor een waar eindpunt kan worded gebruikt moet het eerst worden gevalideerd. Statistische methoden voor de identificatie en evaluatie van surrogate eindpunten in gerandomiseerde klinische studies werden reeds de laatste drie decennia ontwikkeld (Prentice, 1989, Buyse and Molenberghs, 1998, Burzykowski et al., 2005, Alonso et al., 2016). Een biomarker is een surrogaat voor bepaalde biologische processen in een therapeutisch interventie experiment. Het is gedefinieerd als een attribuut dat objectief wordt gemeten en wordt geëvalueerd als een indicator voor biologische of pathogene processen of pharmacologische responsen op verschillende types van interventies (Biomarkers Definitions Working Group, 2001). Dit impliceert dat alle surrogate markers biomarkers zijn maar niet alle biomarkers zijn surrogate markers. Deze dissertatie behandeldt twee belangrijke onderwerpen - het bestuderen van gen expressie data en analyse van microbioom data. Het adresseert belangrijke problemen van de evaluatie van surrogate markers in hoogdimensionale transcriptie en microbioom data, maar is hiertoe niet gelimiteerd. Het werk bouwt verder op vroeger werk van verscheidene auteurs en gaat hier ook ruimschoots over. Hoofdstuk 2 omvat het kader van gezamenlijk modelleren (joint modeling framework) gepresenteerd in Perualila et al. (2016a, 2016b), voor transcriptie data en het EGFR ontwikkelingsproject (Verbist et al., 2015) dat wordt gebruikt ter illustratie in het eerste deel van de thesis. Hoofdstuk 3 is gewijd aan computationele problemen. Een nieuw parallellisatie kader wordt voorgesteld dat toestaat dat analyse in Perualila et al. (2016a, 2016b) op te drijven. Het nieuwe parallellisatie kader wordt vergeleken met een aantal R software pakketen voor parallellisatie en verschillende configuraties voor parallellisatie worden onderzocht om, in het teken van de rekentijd, de beste oplossing te vinden voor het data analyse probleem. In Hoofdstuk 4 bespreken we verschillende types van surrogaten - enkelvoudige, veelvoudige, gedeeltelijke en orthogonale surrogatie. In dit hoofdstuk, breiden we het scenario van enkelvoudige surrogatie uit met een deelverzameling van ` mogelijke biomarkers en bespreken we het scenario van veelvoudige (Van der Elst et al., 2018), gedeeltelijke en orthogonale surrogatie. Het tweede deel van de thesis is gefocused op microbiome interventie studies. De twee studies die worden geanalyseerd in dit deel van de thesis zijn dierlijke experimenten die werden uitgevoerd om het verband tussen het microbioome en klinische variabelen in kaart te brengen gebaseerd op een dierlijke model. Hoofdstuk 5 introduceert de microbiooom data voor de twee interventie experimenten. Het eerste experiment werd uitgevoerd om het verband tussen het immuunsysteem van het subject (de host) en het microbioom te onderzoeken en het tweede experiment bestudeert de associatie tussen de tijd om type 1 diabetes (T1D) te ontwikkelen en het microbioom. Een parametrisch joint model en niet-parametrische benaderingen worden respectevelijk besproken in Hoofdstuk 6 and Hoofdstuk 7. Bayesiaanse path analyse modellen voor Poisson en Normal verdeelde variabelen en Poisson en tijd tot event variabelen worden respectievelijk besproken in Hoofdstuk 8 and Hoofdstuk 9. Een algemene discussie en een overzicht van toekomstige werkpunten van het onderzoek gepresenteerd in deze thesis worden gegeven in Hoofdstuk 10.