The role of advanced glycation end products in cardiac dysfunction

Abstract

Hartfalen is wereldwijd de voornaamste doodsoorzaak. Het hart is niet meer in staat om voldoende bloed rond te pompen om aan de energiebehoeftes van het lichaam te voldoen. De ontwikkeling van hartfalen is een complex proces gekenmerkt door zowel structurele als functionele veranderingen. De laatste jaren komen er steeds meer aanwijzingen dat advanced glycation end products (AGEs) een rol spelen in de ontwikkeling van hartfalen. AGEs zijn eiwitten gemodificeerd met suikergroepen. In normale fysiologische omstandigheden stapelen AGEs zich op in het lichaam naarmate men ouder wordt. Dit proces wordt echter versneld in pathologische omstandigheden zoals hartfalen. AGEs kunnen in vivo en in vitro gevormd worden via verschillende pathways. Aangezien verscheidene routes kunnen leiden tot de vorming van AGEs, zijn er diverse AGEs moleculen in vivo aanwezig. Op basis van hun moleculaire grootte kunnen ze worden onderverdeeld in twee groepen: AGEs met een hoog moleculair gewicht (HMW-AGEs) en AGEs met een laag moleculair gewicht (LMW-AGEs). Tot nu toe focuste het wetenschappelijk onderzoek zich voornamelijk op LMW-AGEs. Recent onderzoek heeft aangetoond dat HMW-AGEs even belangrijk zijn als LMW-AGEs zijn in een pathologische setting. Deze doctoraatsdissertatie focust zich op de rol van HMW-AGEs binnen cardiale dysfunctie. Dit werk kaart meer specifiek de volgende vragen aan: Kunnen HMW-AGEs leiden tot cardiale dysfunctie in gezonde dieren? Kan chronische blootstelling aan HMW-AGEs leiden tot structurele en morfologische verandering op cellulair niveau? Spelen HMW-AGEs een rol in acute omstandigheden? Kan behandeling met pyridoxamine, een vitamine dat de vorming van AGEs voorkomt, leiden tot een verbeterde cardiale functie na een myocardinfarct? De resultaten gepresenteerd in deze dissertatie tonen aan dat HMW-AGEs in vivo kunnen leiden tot verdikking van de anterior en posterior wand van de ventrikels. Deze hypertrofie gaat samen met een verhoogde myocardiale fibrose (hoofdstuk 3). Op cellulair niveau wordt er eveneens hypertrofie waargenomen. Chronisch HMW-AGEs toediening leidt tot een verstoorde calciumhuishouding, aangetoond door verminderde calciuminstroom en een veranderde beschikbaarheid van de calciumkanalen. Meer in detail werd ook gezien dat de eigenschappen van de myofilamenten veranderen (hoofdstuk 4). Acute toediening van HMW-AGEs aan cardiomyocyten in vitro veroorzaakt een verminderde contractiliteit en verminderde calcium instroom via de L-type calcium kanalen (hoofdstuk 5). Ten slotte geeft dit werk aan dat de behandeling van een myocardinfarct met pyridoxamine leidt tot een verminderde mortaliteit in vergelijking met dieren die geen behandeling kregen. Verder leidt behandeling met pyridoxamine tot verlaagde AGEs levels en verminderde hoeveelheid myocardiale fibrose (hoofdstuk 6). Uit deze dissertatie kunnen de volgende conclusies getrokken worden. (1) HMWAGEs leiden tot cardiale dysfunctie. (2) HMW-AGEs veroorzaken zowel structurele als functionele veranderingen op cellulair niveau. (3) HMW-AGEs spelen een rol in acute omstandigheden. (4) Pyridoxamine verlaagt de mortaliteit en vermindert de cardiale dysfunctie na een myocardinfarct.