A non-invasive glance at micro- and macrovascular features in public health studies: from environmental influences to a link with cognition

Abstract

The fitness of our small and large blood vessels contributes largely to our health, and conditions that unfavorably influence their structure or function elicit an array of adverse health effect in such that vascular disease represents the number one cause of disability and mortality worldwide. This doctoral thesis describes structural and functional features of the micro- and macrovasculature – measured with non-invasive methods – at different life-stages in multiple public health studies. As research consistently demonstrates that particulate air pollution is associated with cardiovascular morbidity and mortality, we aimed to explore the vascular changes that may underpin these associations. In multiple chapters of this doctoral thesis, we show that short- and long-term particulate air pollution exposure influences structural and functional properties of small and large blood vessels in both adults and children. In a systematic literature review and meta-analysis, we compiled the existing evidence on the association between long-term exposure to particulate air pollution and carotid intima-media thickness, a subclinical marker of atherosclerosis; and the combined estimate showed a significant positive association based on the results from eight studies comprising of 18,349 study participants (chapter 2) Using personal exposure monitors we investigated the effect of short-term increases in particulate air pollution exposure on carotid stiffness measures in healthy adults; with our results showing a transient increase in arterial stiffness associated with same-day elevations in personal black carbon exposure, which is a component of particulate air pollution that forms during traffic-related combustion (chapter 3). We investigated the effect of recent vs. chronic exposure to particulate air pollution on the microcirculation in primary school children; and hereby illustrated that the retinal vessel diameters of these children respond to sameday particulate air pollution exposure as well as to chronic exposure, using their residential distance to major roads as a proxy (chapter 4). And last but not least, we used the eyes as a window to the brain when we explored the association between retinal vascular features and cognition; where we observed consistent changes in the retinal microvascular pattern in association with behavioral problem scores and cognitive performance outcomes related to attention in 8- to 12-year-old children (chapter 5). The findings in this doctoral thesis contribute to the understanding of how vascular changes may underpin the association between exposure to particulate air pollution and cardiovascular morbidity and mortality. We show that long-term exposure favors atherosclerosis, while short-term elevations in ambient concentrations elicit adverse vascular responses in both small and large arteries. These results present plausible mechanisms by which particulate air pollution contributes to cardiovascular disease development or acts as a trigger for cardiovascular events. It also further highlights the relevance of improving air quality in order to reduce adverse health effects that put us on a trajectory from healthy to unhealthy aging. Furthermore, we illustrate the utility of retinal microvascular characterization in public health studies, although further research should validate its potential as a phenotype for neurodevelopmental and agerelated disorders.

De toestand van onze kleine en grote bloedvaten draagt in grote mate bij aan onze gezondheid, en factoren die een schadelijk effect hebben op hun structuur of functie kunnen een waaier aan ongunstige gezondheidseffecten uitlokken; zelfs in die mate dat vasculaire aandoeningen wereldwijd de nummer 1 oorzaak zijn van overlijden of blijvende beperkingen. Dit doctoraatspoefschrift beschrijft structurele en functionele kenmerken van kleine en grote bloedvaten – die we onderzochten met niet-invasieve methoden – tijdens diverse levensfases in verschillende gezondheidsonderzoeken. Aangezien onderzoek consistent een verband aantoont tussen blootstelling aan fijn stof en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, was het ons doel om onderliggende veranderingen in bloedvaten te typeren die mogelijks deze associatie kunnen verklaren. In de verschillende hoofdstukken van dit proefschrift tonen we aan dat korte- en lange-termijn blootstellingen aan fijn stof een invloed hebben op structurele en functionele eigenschappen van kleine en grote bloedvaten in zowel volwassenen als kinderen. Tijdens een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse, brachten we de huidige wetenschap samen over het verband tussen lange-termijn blootstelling en intima-media dikte van de halsslagader, wat een subklinische merker is voor aderverkalking; en toonden we met een gecombineerde schatting een positieve associatie aan op basis van resultaten van acht geïncludeerde studies, goed voor samen 18.349 studie deelnemers (hoofdstuk 2). Met behulp van persoonlijke blootstellingsmeters onderzochten we het effect van korte-termijn stijgingen in fijn stof blootstelling op elasticiteitsparameters van de halsslagader van gezonde volwassenen (hoofdstuk 3). Hierbij toonden onze resultaten aan dat de elasticiteit van de slagader tijdelijk afneemt in combinatie met een stijging in persoonlijke blootstelling aan roetdeeltjes op dezelfde dag. Deze roetdeeltjes zijn een component van fijn stof die gevormd worden tijdens verkeersgerelateerde ontbranding. Door middel van foto’s van het netvlies onderzochten we het effect van recente vs. chronische blootstelling aan fijn stof op de microvasculatuur van lagere school kinderen (hoofdstuk 4). De bijhorende resultaten illustreerden dat de diameters van de bloedvaten op het netvlies van deze kinderen reageren op fijn stof blootstelling van dezelfde dag, en eveneens op chronische blootstelling wanneer we de afstand van hun thuisadres tot de dichtstbijzijnde grote weg gebruiken als een afgeleide. Tot slot gebruikten we ook de ogen als een venster naar de hersenen door te onderzoeken of er een verband is tussen kenmerken van bloedvaten op het netvlies en cognitie (hoofdstuk 5). Hierbij zagen we in onze studiegroep van kinderen met een leeftijd tussen 8 en 12 jaar consistente veranderingen in het patroon van deze bloedvaten in associatie met gedragsprobleemscores en cognitieve functies gerelateerd aan aandacht. De bevindingen uit dit proefschrift dragen bij tot een betere kennis over hoe vasculaire veranderingen het verband tussen blootstelling aan fijn stof en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit kunnen onderbouwen. We tonen aan dat lange-termijn blootstelling aderverkalking bevordert, terwijl korte-termijn verhogingen in fijn stof concentraties ongunstige vasculaire effecten uitlokken in zowel kleine als grote bloedvaten. Deze resultaten beargumenteren waarschijnlijk mechanismes waarmee fijn stof kan bijdragen aan de ontwikkeling van cardiovasculaire aandoeningen of kan optreden als een uitlokkende factor voor cardiovasculaire incidenten. Verder tonen deze resultaten ook het belang aan van het verbeteren van de luchtkwaliteit om zo ongunstige gezondheidseffecten te verminderen die ons verouderingstraject van gezond naar ongezond kunnen verschuiven. Tot slot illustreren we ook het nut van het in kaart brengen van de kleinste bloedvaten op het netvlies in gezondheidsonderzoek, al is verder onderzoek nodig om hun potentieel te valideren als fenotype in zowel ontwikkelings- als leeftijdsgerelateerde aandoeningen.