Unraveling the role of abdominal venous congestion leading to worsening renal function in heart failure: impact of exercise training

Abstract

Venous congestion is an important cardiorenal connector in HF, leading to WRF and worsen the patient’s prognosis in time. Venous congestion is caused by redundant filling of the venous system and the central venous capacitance veins, resulting in an increased CVP. Because patients already demonstrate heart or kidney dysfunction before venous congestion sets in, the mechanisms by which venous congestion drives disease progression are not yet established. As a result, it is difficult to understand the contribution of isolated venous congestion to disease pathophysiology in clinical settings. Moreover, the ideal therapeutic intervention in the battle against venous congestion has not yet been discovered and consequently, congestive patients receive nowadays a combination of therapeutic options proven to be suitable for both heart and kidney failure separately. This doctoral thesis focusses on isolated abdominal venous congestion in a rat model. The first goal was to develop and validate a clinically relevant rat model of isolated abdominal venous congestion because the existing backward failure models are not yet truly a valid model of selective venous congestion, (Chapter 2). Therefore, we developed a rat model of isolated abdominal venous congestion, without pre-existing heart or kidney dysfunction, by permanently constricting the IVC. IVCc constriction leads to an increased abdominal venous pressure and signs and symptoms of congestion, thereby validating the rat model as a model of abdominal venous congestion (IVCc model) (Chapter 3). This new IVCc rat model is unique because selective abdominal venous congestion is induced without compromising cardiac function and this model overcomes all drawbacks of the previous models. Next, this IVCc rat model was investigated for a longer time and cardiac, renal and hepatic function and morphology were examined (Chapter 4). We demonstrated that abdominal venous congestion leads to hepatic deterioration over time. In the same model, kidney function adapts after 21 weeks, suggesting that the liver is more susceptible or vulnerable to abdominal venous congestion. The management of venous congestion has been proven to be challenging. Exercise training could be a promising new treatment strategy to relief venous congestion, as exercise training has already been proven to favorably affect prognosis in patients with either heart or kidney failure (Chapter 5). To investigate this assumption, moderate intense endurance exercise training was implemented in the IVCc rat model to investigate the effects on heart and kidney function and morphology (Chapter 6). We demonstrated that even a small reduction in abdominal venous pressure by moderate intense endurance exercise training is important to maintain kidney function. Moreover, cardiac and hepatic function were not affected by the exercise training intervention. The main conclusions of this thesis (Chapter 7) are that; (1) IVC constriction is efficient to induce selective abdominal venous congestion without compromising cardiac function, (2) abdominal venous congestion leads to hepatic deterioration while kidney function adapts over time and (3) moderate intense endurance exercise reduces abdominal venous congestion and is beneficial to kidney function.

Veneuze congestie (vocht/bloed ophoping in de aders) is een belangrijke speler die bijdraagt tot een verergering van het hartfalen syndroom doordat veneuze congestie leidt tot een slechtere nierfunctie en algemene prognose na verloop van tijd. Veneuze congestie wordt veroorzaakt door een overmatige vulling van het veneuze systeem en de zogenaamde veneuze “capacitantie” vaten en dit resulteert in een toegenomen centrale veneuze druk (CVD). Omdat patiënten al hart- of nierfalen hebben ontwikkeld voordat veneuze congestie tot uiting komt, is het niet duidelijk hoe veneuze congestie bijdraagt aan het ziekteproces. Als gevolg hiervan is het dan ook moeilijk om te bepalen wat de exacte bijdrage is van veneuze congestie tot ziekteontwikkeling bij patiënten. Verder is de ideale behandeling voor veneuze congestie nog niet gevonden. Daarom krijgen patiënten die congestie vertonen, vandaag nog steeds een combinatie van behandelingen die geschikt blijken te zijn voor zowel afzonderlijk hart- of nierfalen, in de hoop dat deze middelen ook geschikt zijn in de strijd tegen veneuze congestie. Omdat er zo weinig is geweten omtrent congestie, focust deze doctoraatsthesis op geïsoleerde veneuze congestie in een rat model. Het eerste doel was de ontwikkeling en validatie van een klinisch relevant rat model voor geïsoleerde abdominale veneuze congestie, omdat de bestaande diermodellen geen valide modellen zijn (hoofdstuk 2). Daarom hebben we zelf een rat model voor geïsoleerde abdominale veneuze congestie ontwikkeld door middel van het vernauwen van de inferior vena cava (IVC). Het is belangrijk om te vermelden dat dit model geen reeds bestaande hart- of nierfalen heeft, in tegenstelling tot patiënten. Vernauwing van de IVC leidt tot een verhoogde abdominale veneuze druk en de vergezellende symptomen wijzen ook op aanwezigheid van congestie. Daardoor werd ons rat model gevalideerd als het “IVCc rat model” (hoofdstuk 3). Dit nieuwe IVCc rat model is uniek omdat het niet de nadelen vertoont van de alreeds bestaande modellen. In een volgende fase werd dit rat model voor langere tijd bestudeerd en werden zowel de hart-, nier- en leverfunctie en morfologie onderzocht (hoofdstuk 4). In deze studie toonden we aan dat abdominale veneuze congestie leidt tot de achteruitgang van de leverfunctie en -morfologie en dat de nierfunctie ook verslechtert maar zicht toch lijkt aan te passen na verloop van tijd. Dit suggereert dat de lever meer vatbaar of kwetsbaar is voor beschadiging door abdominale veneuze congestie. Zoals al eerder vermeld, is de behandeling van veneuze congestie nog steeds een uitdaging. In dit opzicht zou inspanning een veelbelovende nieuwe behandelingsmethode kunnen zijn om veneuze congestie te verlichten. Bij patiënten met hart- of nierfalen werd al bewezen dat inspanning een positieve invloed heeft op hun prognose (hoofdstuk 5). Om de veronderstelling te kunnen bevestigen dat inspanning congestie kan tegengaan, werden IVCc ratten onderworpen aan gematigde duurtraining en werden de effecten op hart en nierfunctie onderzocht (hoofdstuk 6). We toonden aan dat zelfs een kleine verlaging in de abdominale veneuze druk door gematigde duurtraining belangrijk is om de nierfunctie te behouden. Overigens waren harten leverfunctie niet aangetast door de gematigde duurtraining. De belangrijkste conclusies van deze thesis (hoofdstuk 7) zijn dat: (1) vernauwing van de IVC leidt tot geïsoleerd abdominale veneuze congestie, waarbij de hartfunctie niet aangetast wordt, (2) op zijn beurt leidt abdominale veneuze congestie tot een achteruitgang in de leverwerking terwijl de nierfunctie zich aanpast na verloop van tijd en (3) gematigde duurtraining vermindert de abdominale veneuze congestie en is daarenboven ook nog voordelig tegenover de nieren.