Statistical methods for disease burden and cost-effectiveness studies, and diagnostic testing

Abstract

Statistical methods are an important part of the medical field. It has applications ranging from animal studies to health economics. We focused on how statistics can be applied throughout the process of conducting a health economic evaluation and how it affects the data analysis of data derived from an antibody-based assay. The first step in a health economic evaluation is to identify all relevant information and combine the available information when necessary. We conducted a systematic review and meta-analysis for the CFR of enteric fever in endemic countries. We identified 40 articles and used a random-effects meta-analysis to combine all information. We estimated the average CFR to be 2.49% (95% CI: 1.65%-3.75%), which is higher than the estimate previously assumed in burden of disease studies. However, considerable heterogeneity is present in this estimate, which we were not able to resolve. Therefore, caution is warranted with its use. Further studies are necessary to obtain a more precise and less heterogeneous estimate that is specific for a certain setting. A sensitivity analysis is an important part in conducting a health economic evaluation. A special case of sensitivity analysis is threshold analysis, which is used to determine the threshold value of an input parameter at which a health care strategy becomes cost-effective. Typically, it is performed in a deterministic manner, in which inputs are varied one at a time while the remaining inputs are each fixed at their mean value. This approach results in incorrect threshold values if the cost-effectiveness model is non-linear or if inputs are correlated. We applied a deterministic threshold analysis and a 2-level Monte Carlo method and compared their performance with the newly proposed GAM in this context. When the costeffectiveness model is non-linear, GAM provides similar threshold values to the 2-level Monte Carlo approach and is computationally more efficient. The deter ministic threshold analysis provides incorrect results and should not be used. We performed a health economic evaluation for vaccination against HZ in 50- to 85- year-old Belgian cohorts. We compared four vaccination programs: no vaccination, HZ/su, ZVL, and ZVL with booster. HZ/su had the greatest impact in avoiding health and economic burden. Although, it would never become cost-effect at a WTP threshold of e40,000 per QALY gained at its recommended price by the CDC. Depending on the waning function assumed for HZ/su, the price per dose needs to drop 60% or 83% such that vaccination with HZ/su, assuming respectively a long or short duration of protection, would become cost-effective in 50- and 80-year-old individuals. Lastly, we set-up a general framework for the simulation of ELISA data. ELISA is a diagnostic technique that is often used in the field of immunology to determine the concentration of an analyte in a biological sample. We generated a standard curve in silico to determine the concentration of an unknown sample. We demonstrated that replicating the experiment on different days introduced a substantial amount of variation in the estimated concentrations. We implemented the data analysis, reflecting current practices in a research setting. Researchers might fit a simple model rather than the best fit one. In the current simulation, we did not observe any major impact from misspecifying the standard curve. We made the same observation when subtracting background noise from the absorbance values. Caution is needed when interpreting the data since the results might depend on the specific simulation setting.

Statistische methoden vormen een belangrijk onderdeel in de medische wereld. Ze hebben toepassingen in velden variërend van dierstudies tot gezondheidseconomie. We hebben ons gericht op de toepassing van statistische methoden doorheen het uitvoeringsproces van een gezondheidseconomische evaluatie en de invloed van statistische methoden op de uitkomst van ELISA. De eerste stap in een gezondheidseconomische evaluatie is om alle relevante informatie te identificeren en indien nodig deze informatie te combineren. We hebben een systematische review en meta-analyse uitgevoerd voor de kans op overlijden ten gevolgen van buiktyfus. We identificeerden 40 artikels en gebruikten een random effects meta-analyse om alle informatie te combineren. We schatten de gemiddelde kans op overlijden op 2.49% (95% CI: 1.65% - 3.75%), wat hoger is dan de schatting die eerder werd verondersteld in ziektelaststudies. Er is echter een aanzienlijke hoeveelheid heterogeniteit aanwezig in deze schatting die we niet konden verklaren. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van deze schatting. Verdere studies zijn nodig voor het verkrijgen van een nauwkeurigere en minder heterogene schatting die tevens specifiek is voor een bepaalde regio. Een sensitiviteitsanalyse is een belangrijk onderdeel bij het uitvoeren van een gezondheidseconomische evaluatie. Een speciaal geval hiervan is de threshold analyse, die wordt gebruikt om de drempelwaarde van een input parameter te bepalen waarbij een bepaalde strategie kosteneffectief wordt. Meestal wordt deze analyse op een deterministische manier uitgevoerd, waarbij de inputs één voor één worden gevarieerd, terwijl de resterende inputs elk op hun gemiddelde waarde worden vastgezet. Deze benadering resulteert in onjuiste drempelwaarden als het economische model niet lineair is of als de inputs gecorreleerd zijn. We hebben een deterministische threshold analysis en een 2-level Monte Carlo methode toegepast en hun resultaten vergeleken met de voorgestelde GAM. Als het economische model niet lineair is, biedt GAM vergelijkbare drempelwaarden aan de 2-level Monte Carlo methode en is het computationeel efficiënter. De deterministische threshold analyse levert onjuiste resultaten op en mag daarom niet geïnterpreteerd worden. We hebben een gezondheidseconomische evaluatie uitgevoerd voor vaccinatie tegen HZ in 50- tot 85-jarige Belgische cohorten. We vergeleken vier vaccinatieprogramma’s: geen vaccinatie, HZ/su, ZVL en ZVL met booster. HZ/su had de grootste impact op het vermijden van gezondheids- en economische lasten. Vaccinatie met HZ/su zou nooit kosteneffectief worden bij een drempelwaarde van e40.000 per QALY wanneer de adviesprijs voor HZ/su wordt gehanteerd. Afhankelijk van respectievelijk een lange of korte beschermingsduur van HZ/su, moet de prijs per dosis met repsectievelijk 60% of 83% worden verlaagd, zodat vaccinatie met HZ/su, kosteneffectief zou worden in 50- of 80-jarige individuen. Tot slot hebben we een algemeen framework ontwikkeled voor de simulatie van ELISA-gegevens. ELISA is een diagnostische techniek die vaak wordt gebruikt op het gebied van immunologie om de concentratie van een bepaalde stof in een biologische staal te bepalen. We hebben een standaardcurve in silico gegenereerd om de concentratie van een onbekend observatie te bepalen. We hebben aangetoond dat het herhalen van het experiment op bijvoorbeeld verschillende dagen een aanzienlijke variatie in de geschatte concentraties veroorzaakte. We hebben de data-analyse, zoals ze momenteel wordt uitgevoerd in een onderzoeksomgeving, geïmplementeerd. Zo gebruiken onderzoekers mogelijks een eenvoudig model om de standaardcurve te fitten in plaats van het best passende model. In de huidige simulatie hebben we geen grote impact geobserveerd in het verkeerd specificeren van de standaardcurve. We hebben dezelfde observatie gemaakt wanneer het achtergrondsignaal werd afgetrokken van de absorptiewaarden. Voorzichtigheid is geboden bij het interpreteren van de gegevens, aangezien de resultaten afhankelijk kunnen zijn van de specifieke parameters gebruikt in deze simulatie.