Viral hepatitis B: the past, the present and future directions.

Abstract

An estimated 257 million people are chronically infected with the hepatitis B virus (HBV), a disease that could manifest as none/minimal to severe inflammation of the liver. Patients with chronic HBV infection are mostly asymptomatic until severe complications develop, such as cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Due to the asymptomatic nature of the disease, there is a considerable underdiagnosis of chronic HBV infection. This is a missed opportunity since diagnosis and subsequent early antiviral treatment could reduce the risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The numbers of hepatitis B-related deaths worldwide further show an increase from 520 thousand deaths in 1990 to 690 thousand in 2013. This number is 36 thousand for the European region. The World Health Organization, an organisation aiming at promoting public health, has called action towards the elimination of hepatitis B by 2030. The current thesis is embedded within these goals and strives towards elimination of HBV infection in Europe. Inactive carriership, i.e. a chronic HBV infection phase with none/minimal liver inflammation, was previously defined on a maximum viral load of 20,000 units in the blood, i.e. HBV DNA < 20,000 IU/mL. However, in chapter 1 we illustrated that those patients with a viral load below 2,000 IU/mL are the true inactive carriers with an excellent long-term prognosis and could be followed by the general practitioner. In contrast, patients with a viral load between 2,000 and 20,000 have a higher risk of advanced liver disease and are therefore in need of regular specialized follow-up. Besides reviewing the natural history of chronic HBV infection, we determined the current hepatitis B burden in Belgium (chapter 2 and chapter 3). Recent data on hepatitis B were available for the neighbouring countries the Netherlands, France and Germany. In line with other European countries, a declining trend of new hepatitis B cases were found in Belgium. While hepatitis B vaccination induces a decrease in the number of new cases, it has no impact on the number of individuals already infected with HBV infection. Accordingly it is of importance to diagnose and treat the undiagnosed patients with chronic HBV infection. In chapter 3, we tested the emergency department population of Ziekenhuis Oost-Limburg for HBV infection and showed that 1 out of 100 individuals was already infected with chronic HBV infection. Individuals born in countries endemic for hepatitis B (e.g. Middle-East, Africa) had a higher risk of chronic HBV infection, namely 4.5 out of 100, compared to only 0.7 out of 100 individuals born in Belgium. In chapter 4 we described a protocol for hepatitis B testing in the Turkish community living in Belgium. Turkey is a country with a high prevalence for HBV infection and it is estimated that approximately 92 thousand Turkish individuals with chronic HBV infection live in Europe. The results from this study are found in chapter 5. In conclusion, we showed that 3 out of 100 individuals born in Turkey had chronic HBV infection. This number was comparable to the country of origin, i.e. Turkey. Interestingly, we found that individuals born in Belgium with Turkish parents also had an increased risk of chronic HBV infection, namely 2 out of 100. This could be attributed to a combination of1) hepatitis B endemicity in country of origin, i.e. Turkey, and 2) inadequate prevention strategies in country of birth, i.e. Belgium. Lastly, in chapter 6 and 7 we analysed a promising new HBAI20 hepatitis B vaccine. The new HBAI20 vaccine contributed to a higher seroprotection rate when compared to the standard hepatitis B vaccine, although safety was comparable. These studies were conducted in healthy hepatitis B vaccine non-responders, i.e. individuals with inadequate immune response after primary hepatitis B vaccination schedule. The future directions of the new HBAI20 hepatitis B vaccine should subsequently be assessed in other groups at risk of suboptimal immune response after hepatitis B vaccination (e.g. patients with renal insufficiency, transplant recipients).

Naar schatting zijn er wereldwijd 257 miljoen mensen met een chronische hepatitis B virus infectie. Deze ziekte veroorzaakt door het hepatitis B virus kan zich manifesteren als geen/minimale tot agressieve ontsteking van de lever. Een patiënt met chronische hepatitis B virus infectie heeft meestal geen klachten totdat er sprake is van ernstige leverbeschadiging of leverkanker. De diagnose van hepatitis B virus infectie wordt dan ook regelmatig over het hoofd gezien. Dit is echter een gemiste kans omdat vroegtijdige behandeling van hepatitis B het risico op ernstige leverbeschadiging en leverkanker aanzienlijk kan doen dalen. We merken dit ook aan het aantal doden door chronische hepatitis B virus infectie. Cijfers wereldwijd tonen namelijk aan dat het aantal doden door chronische hepatitis B virus infectie is gestegen van 520 duizend doden in 1990 naar 690 duizend in 2013. Dit aantal is 36 duizend voor de regio Europa. De Wereldgezondheidsorganisatie, een organisatie met als doel de gezondheid van de wereldbevolking te bevorderen, heeft dan ook opgeroepen om hepatitis B te elimineren in 2030. De huidige thesis ondersteunt deze doelstellingen met wetenschappelijke onderbouwing en streeft naar eliminatie van hepatitis B virus infectie in Europa. Inactieve dragerschap (een vorm van chronische hepatitis B virus infectie met geen/minimale leverontsteking) werd vroeger gedefinieerd op basis van een maximum hoeveelheid virus in het bloed van 20,000 eenheden. In hoofdstuk 1 tonen wij echter aan dat patiënten met een hoeveelheid van < 2,000 viruseenheden in het bloed echte inactieve dragers zijn met een zeer lage kans op ernstige gevolgen door chronische hepatitis B virus infectie. Deze patiënten zouden dan ook opgevolgd kunnen worden door de huisarts. Anderzijds lopen patiënten met een hoeveelheid van 2,000 – 20,000 viruseenheden in het bloed een degelijk risico op ernstige beschadiging van de lever en hebben regelmatig gespecialiseerde opvolging nodig. Naast de herbeoordeling van het natuurlijk beloop van chronische hepatitis B virus infectie, hebben we in hoofdstuk 2 en 3 de huidige situatie in België beoordeeld. Recente informatie rond hepatitis B was wel beschikbaar voor de naburige landen Nederland, Frankrijk en Duitsland. In lijn met de rest van Europa, zagen we een daling van het aantal nieuwe gevallen van hepatitis B in België. Ondanks dat hepatitis B vaccinatie het aantal nieuwe gevallen van hepatitis B virus infectie kan doen dalen, heeft vaccinatie geen effect op het aantal personen die reeds geïnfecteerd zijn met het hepatitis B virus. Het is dan ook belangrijk om te achterhalen hoeveel mensen reeds geïnfecteerd zijn met het hepatitis B virus, opdat vroegtijdige behandeling gestart kan worden. In de afwezigheid van recente gegevens in België, hebben we in 2017 alle patiënten in de spoedgevallen Ziekenhuis OostLimburg getest op hepatitis B (hoofdstuk 3). Hieruit bleek dat 1 op de 100 individuen geïnfecteerd was met het hepatitis B virus. Mensen die geboren waren in een land waar hepatitis B vaker voorkomt (vb. Midden-Oosten, Afrika) hadden een hogere risico op chronische hepatitis B virus infectie, namelijk 4.5 op de 100, in vergelijking met 0.7 op de 100 individuen geboren in België. In hoofdstuk 4 beschreven we de opzet van een studie om de Turkse bevolking in België buiten het ziekenhuis te testen op hepatitis B virus infectie. Turkije is namelijk een land waar chronische hepatitis B virus infectie vaak voorkomt. De resultaten van deze studie hebben we vermeld onder hoofdstuk 5. Samenvattend toonden wij aan dat 3 op de 100 individuen geboren in Turkije een chronische hepatitis B virus infectie hadden. Dit getal was vergelijkbaar met dat van de algemene bevolking in Turkije. Verrassend vonden we dat individuen geboren in België met Turkse ouders ook een verhoogd risico hadden op chronische hepatitis B virus infectie, namelijk 2 op de 100. Dit zou te wijten kunnen zijn aan de combinatie 1) verhoogd risico van hepatitis B virus infectie in Turkije en 2) inadequate preventiestrategieën in België. Als laatste toonden wij in hoofdstuk 6 en 7 een beloftevolle nieuw HBAI20 hepatitis B vaccin. Het nieuw HBAI20 vaccin zorgde voor een grotere beschermingsgraad dan het standaard hepatitis B vaccin, terwijl de veiligheid vergelijkbaar was. Dit werd aangetoond bij gezonde hepatitis B vaccin non-responders. Non-responders zijn personen die geen beschermende antilichamen hebben gevormd na een primair hepatitis B vaccinatieschema. Aangezien wij enkel gekeken hebben naar de rol van het nieuw HBAI20 vaccin bij gezonde nonresponders, dient de toekomstmogelijkheden van dit nieuw vaccin ook verder bekeken te worden in andere groepen (vb. patiënten met nierfunctiestoornissen, transplantatiepatiënten).