What is responsible antibiotic use? A search for a multi-stakeholder definition, quality indicators, barriers and facilitators

Abstract

In Chapter 1 we provided the background and rationale for the work of this thesis. The world is facing the fast-growing public health threat of antibiotic resistance (ABR), i.e., the ability of a bacterium to resist the action of an antibiotic. As a result, antibiotics are losing their potential to prevent and treat bacterial infections. The development of resistance is a natural phenomenon that occurs when bacteria are exposed to antibiotics following the Darwinian principle of survival of the fittest. Indeed, susceptible bacteria are killed or inhibited by the antibiotic, while bacteria that are naturally resistant or that have acquired resistance features have better odds at survival and proliferation. Therefore, antibiotic use is an important driver of resistance. Limiting antibiotic use to appropriate clinical indications should curb the development of resistance by reducing the selection pressure for the bacteria. ABR is a complex societal problem that requires action from multiple sectors. However, up to the start of this thesis in 2014, involvement of stakeholders from different relevant sectors (e.g., public health, governments, regulators, antibiotic R&D) was relatively limited. Furthermore, there was no general consensus between all sectors on a definition of responsible antibiotic use and many different measures were used to evaluate the quality of antibiotic prescriptions. The identification of bottlenecks and levers from the perspective of a wide range of stakeholders is key to steer the focus of research and policy efforts towards solutions for ABR. So far, barriers to and facilitators of responsible antibiotic use have mainly been studied among the prescribers of the antibiotics. However, stakeholders and experts involved in the processes of drug development, drug regulation and dispensing (i.e., outside the medical and patient communities) are increasingly expected to contribute to efforts towards solutions. The aim of this thesis was to explore responsible antibiotic use. A search for a global definition, quality indicators (QIs), barriers and facilitators was conducted involving a wide range of stakeholders. In Chapter 2, we identified key elements for a global definition of responsible antibiotic use based on input from various stakeholders. The aim was a definition relevant for any setting worldwide regardless of the socio-economic, cultural or care-setting factors. A Delphi study allowed us to combine concepts from scientific literature and stakeholder opinion into a definition of responsible antibiotics use. Elements of the definitions identified in the literature were appraised by 50 international stakeholders with diverse backgrounds (e.g., medical community, public health organisations, pharmaceutical companies, regulators, governments). Finally, international multidisciplinary consensus was reached on 22 elements to be considered when defining responsible use. Two groups were identified: patient-level (e.g., Indication, Documentation) and societal-level (e.g., Education, Future Effectiveness) elements. The widely diverging perspectives of stakeholders providing input should ensure the comprehensiveness and relevance of the definition for both individual patients and society. The large number of elements contained in the definition of responsible antibiotic use highlights the complexity of this concept. An aspirational goal would be to address them all when using antibiotics. In Chapter 3, we developed generic quality indicators for responsible antibiotic use in the inpatient setting (including hospitals). A Delphi study allowed us to combine concepts from the scientific literature and stakeholder opinion into generic quality indicators for responsible antibiotics use. Potential indicators identified in the literature were appraised by 25 international stakeholders with diverse backgrounds (e.g., medical community, public health, antibiotic research and development, regulators, governments). This international and multidisciplinary consensus procedure led to the development of 51 generic QIs for responsible antibiotic use. These QIs are intended to be universally applicable, i.e., regardless of infectious disease type, geographical or socioeconomic setting. Moreover, the broad background range of the stakeholders that selected them is expected to lead to widespread support for the QIs. Most of the QIs were classified as process, about one third as structure and only two as outcome indicators according to the Donabedian model. The QIs were phrased as recommendations. Altogether, the QIs covered a wide range of 19 different themes of responsible inpatient antibiotic use, of which the majority overlap with the elements of the definition of responsible use (described in Chapter 2). The QIs can be used to evaluate the quality of antibiotic use and to identify targets for quality improvement projects of antibiotic use (i.e., antibiotic stewardship) in hospitals or other inpatient health care facilities. In Chapter 4, we explored patients’ views and experiences concerning antibiotic treatments and responsible antibiotic use. Interviews and focus groups were held with 42 patients in five European hospitals. The topics of the interviews and focus groups were based on elements from the definition of responsible antibiotic use that was established in Chapter 2. Five main themes emerged: • patients trust their doctors for antibiotic treatment decisions; • patients perceive a lack of communication on antibiotic treatments and a lack of tailoring of information on antibiotics; • patients differ in their wish to be informed but overall want to receive information on main aspects of their antibiotic treatments (i.e., clinical indication, adverse events, duration, frequency and timing of antibiotic intake) in an understandable way; • patients find it reassuring to share information about their antibiotic treatment with close family; • health care professionals should explore patients’ preferences for being involved in shared decision-making for their antibiotic treatments. Concerning ABR, patients acknowledged the problem but seemed to prioritise the individual perspective over the societal perspective. Hospital patients often doubt their ability to understand medical information and trust their physicians to make the best decisions for them. In order to promote patient involvement, communication strategies to inform hospitalised patients should be tailored to their concerns and preferences. In Chapter 5, we explored barriers to and facilitators of responsible antibiotic use according to third-party stakeholders (i.e., stakeholders involved with antibiotics but outside the medical and patient communities). Twelve individual interviews were conducted with international third-party stakeholders. The interview topics were based on elements from the definition established in Chapter 2. Seven categories of barriers and facilitators were identified: scientific (e.g., uncertainty of future medical needs), economic (e.g., financial incentives), regulatory (e.g., regulatory harmonisation), ethical (e.g., responsibility for future generations), societal (e.g., invisibility of antibacterial resistance), political (e.g., changing political environment) and medical practice (e.g., alternatives for antibiotics). Furthermore, several contrasts highlighting the complexity of responsible antibiotic use emerged across the categories. Examples include the alarming worldwide spread of ABR as opposed to its invisibility, and the paradox between research based on current unmet needs versus the uncertainty of future medical needs. The identified barriers and facilitators should be considered when drafting future antibiotic policies. In Chapter 6, we conducted a case study to address (I) antibiotic treatment options for Staphylococcus aureus bacteraemia (SAB); (II) current status of and priorities for the antibiotic pipeline to ensure access of effective antibiotics for SAB; and (III) strategies for responsible antibiotic use relevant to the clinical management of SAB. Information was collected from different sources including labels from available antibiotics, antibiotic treatment guidelines, a leading textbook and a database of clinical trials. The case study revealed that current treatment options for SAB include only three drug classes (beta-lactams, glycopeptides, lipopeptide) of which two also cover MRSA bacteraemia (glycopeptides, lipopeptide). The analysis of the antibiotic pipeline and ongoing clinical trials revealed that several new antibiotics with S. aureus (including MRSA) coverage were developed in the past decade (2009-2019). However, none belongs to a new antibiotic class or has superior effectiveness. Their added clinical value for SAB remains thus to be proven. Responsible antibiotic use for the treatment of SAB was illustrated using eleven QIs developed in Chapter 3. The case study highlights the need for awareness surrounding the problem of a limited antibiotic arsenal to steer the R&D landscape towards the development of novel and effective antibiotics for treating SAB. In the meantime, responsible antibiotic use guided by quality indicators should preserve the effectiveness of currently available antibiotics for treating SAB. In Chapter 7, we presented the general discussion of this thesis. We summarised the main findings and discussed these findings in the context of developments contemporary to the work of this thesis. We also addressed methodological considerations. As a result, the following recommendations for future directions were formulated: Practice • Health care facilities should use the definition and quality indicators in daily practice to increase their responsible antibiotic use. • Health care professionals should be educated on responsible antibiotic use. • Health care professionals should improve communication with patients on responsible antibiotic use to promote patient involvement. Policy • International policies on responsible antibiotic use should be pursued and should focus on the use of standardised measures to assess the quality and quantity of antibiotic use. • Awareness on the need for multidisciplinary and multi-sectoral action to address ABR should be increased. • Focus and priorities of multi-sectoral action to address ABR should be aligned. Research • Multidisciplinary and multi-sectoral collaboration on responsible antibiotic use should be evaluated. • Quality indicators for responsible antibiotic use should be used as outcomes for antibiotic stewardship intervention studies. • Case studies on infectious diseases should be performed more often to illustrate the consequences of resistance on the availability of effective antibiotics. In addition, case studies help to reflect on medical unmet needs (i.e., new antibiotic classes or antibiotics with new mechanisms of action) and the need for responsible antibiotic use practices.

In Hoofdstuk 1 presenteren we de achtergrond en de onderbouwing van dit proefschrift. Antibioticaresistentie (ABR), oftewel wanneer een bacterie niet meer gevoelig is voor een bepaald antibioticum of meerdere antibiotica, is een belangrijke wereldwijde dreiging voor de volksgezondheid. Het gevolg van ABR is dat antibiotica niet meer voldoende helpen om bacteriële infecties te voorkomen en te behandelen. De ontwikkeling van resistentie is een natuurlijk fenomeen dat plaatsvindt wanneer bacteriën worden blootgesteld aan antibiotica, volgens het Darwin geïnspireerde principe van survival of the fittest. Bacteriën die gevoelig zijn voor het antibioticum worden gedood of geremd in hun groei, terwijl bacteriën die uit zichzelf resistent zijn of resistentie mechanismen hebben verworven, betere kansen hebben om te overleven en zich verder voor te planten. Antibioticagebruik heeft daarom een belangrijke rol in de ontwikkeling van ABR. Het beperken van antibioticagebruik tot de juiste klinische indicaties zorgt voor minder selectiedruk op de bacteriën en vermindert daarmee het ontstaan van resistentie. ABR is een complex maatschappelijk probleem waarvoor een gezamenlijke aanpak van meerdere sectoren nodig is. Voor het starten van dit proefschrift in 2014 was de betrokkenheid van verschillende sectoren (bijv. volksgezondheid, overheden, toezichthouders, antibiotica ontwikkelaars) echter nog redelijk beperkt. Daarnaast bestond er geen algemene consensus tussen de betrokken sectoren over een definitie van verantwoord antibioticagebruik en werden er veel verschillende maatstaven gebruikt voor het evalueren van de kwaliteit van antibioticavoorschriften. Het identificeren van knelpunten en bevorderende factoren vanuit het perspectief van verschillende stakeholders is belangrijk voor onderzoek naar en beleid over oplossingen voor ABR. Tot nu toe zijn belemmerende en bevorderende factoren van verantwoord antibioticagebruik voornamelijk bestudeerd onder antibiotica voorschrijvers. Echter wordt er van stakeholders en experts, betrokken bij de ontwikkeling, regelgeving en verstrekking van geneesmiddelen, ook steeds meer verwacht dat ze gaan bijdragen aan inspanningen voor oplossingen. Dit proefschrift heeft als doel om verantwoord antibioticagebruik te onderzoeken. Er is gezocht naar een definitie, kwaliteitsindicatoren en bevorderende en belemmerende factoren van verantwoord antibioticagebruik. Voor de totstandkoming van dit proefschrift zijn veel verschillende stakeholders geraadpleegd. In Hoofdstuk 2 hebben wij de belangrijkste elementen voor een definitie van verantwoord antibioticagebruik geïdentificeerd op basis van de input van verschillende stakeholders. Het doel was een definitie, relevant voor verschillende contexten wereldwijd, los van sociaaleconomische, culturele of zorginstelling factoren. Met behulp van een Delphi studie werden bevindingen uit de wetenschappelijke literatuur samengevoegd met de meningen en ervaringen van stakeholders tot een definitie van verantwoord antibioticagebruik. Elementen van definities uit de literatuur werden beoordeeld door 50 internationale stakeholders met verschillende achtergronden (bijv. medische gemeenschap, volksgezondheidsorganisaties, farmaceutische bedrijven, toezichthouders, overheden). Uiteindelijk werd er internationaal en multidisciplinair consensus bereikt over 22 elementen die samen verantwoord antibioticagebruik definiëren. Twee groepen worden onderscheiden: patiënt gerelateerde elementen (bijv. Indicatie, Documentatie) en maatschappelijke elementen (bijv. Educatie, Toekomstige Effectiviteit). De zeer uiteenlopende perspectieven van de betrokken stakeholders zouden moeten zorgen voor volledigheid en relevantie van de definitie voor zowel de individuele patiënt als de maatschappij. Het grote aantal elementen van de definitie geeft de complexiteit van het concept verantwoord antibioticagebruik weer. Bij het gebruik van antibiotica worden idealiter alle elementen nagestreefd. In Hoofdstuk 3 hebben wij generieke kwaliteitsindicatoren voor verantwoord antibioticagebruik ontwikkeld voor de intramurale zorg (inclusief ziekenhuizen). Middels een Delphi studie werden bevindingen uit de wetenschappelijke literatuur samengevoegd met meningen en ervaringen van stakeholders tot generieke kwaliteitsindicatoren voor verwantwoord antibioticagebruik. Potentiële indicatoren geëxtraheerd uit de literatuur werden beoordeeld door 25 internationale stakeholders met verschillende achtergronden (bijv. medische gemeenschap, volksgezondheidsorganisaties, farmaceutische bedrijven, toezichthouders, overheden). Deze internationale en multidisciplinaire consensus procedure leidde tot de ontwikkeling van 51 generieke kwaliteitsindicatoren voor verantwoord antibioticagebruik. Deze kwaliteitsindicatoren zijn bedoeld om wereldwijd toepasbaar te zijn, ongeacht het type infectieziekte en geografische of socio-economische aspecten. Door de diversiteit aan stakeholders betrokken bij dit onderzoek zou een breed draagvlak gecreëerd moeten zijn voor de kwaliteitsindicatoren. De meeste kwaliteitsindicatoren zijn op basis van het Donabedian model geclassificeerd als procesindicatoren, een derde als structuurindicatoren en enkel twee als uitkomstindicatoren. De kwaliteitsindicatoren zijn geformuleerd als aanbevelingen. Samen omvatten de kwaliteitsindicatoren een breed scala van 19 thema’s van verantwoord antibioticagebruik voor de intramurale zorg. De meeste thema’s overlappen met de elementen van de definitie van antibioticagebruik (beschreven in Hoofdstuk 2). De kwaliteitsindicatoren kunnen gebruikt worden voor het evalueren van de kwaliteit van antibioticagebruik en voor het bepalen van doelstellingen voor kwaliteitsverbeteringsprojecten van antibioticagebruik (ook wel antibiotica stewardship genoemd) in ziekenhuizen of andere intramurale zorginstellingen. In Hoofdstuk 4 hebben wij opvattingen en ervaringen van patiënten met antibioticabehandelingen en verantwoord antibioticagebruik onderzocht. Interviews en focusgroepen zijn gehouden met 42 patiënten in vijf Europese ziekenhuizen. De interview en focusgroep onderwerpen waren gebaseerd op elementen van de definitie van antibioticagebruik uit Hoofdstuk 2. Vijf thema’s kwamen naar voren: • patiënten vertrouwen hun artsen m.b.t. beslissingen over antibioticabehandelingen; • patiënten ervaren dat communicatie over antibioticabehandelingen en toegespitste informatie over antibiotica ontbreken; • patiënten verschillen in hun wensen om geïnformeerd te worden maar willen in het algemeen geïnformeerd worden over de belangrijkste aspecten van hun antibioticabehandelingen (klinische indicatie, bijwerkingen, duur, frequentie en moment van antibiotica inname) op een begrijpelijke manier; • patiënten vinden het geruststellend om informatie over hun antibioticabehandelingen met hun naaste familie te delen; • Zorgverleners zouden voorkeuren van patiënten moeten verkennen m.b.t. gedeelde besluitvorming (shared decision-making) over hun antibioticabehandelingen. Wat betreft ABR erkenden patiënten het probleem, maar ze leken prioriteit te geven aan het individuele boven het maatschappelijke perspectief. Ziekenhuispatiënten twijfelen vaak aan hun vaardigheid om medische informatie te begrijpen en vertrouwen erop dat hun artsen de juiste beslissingen voor ze maken. Communicatiestrategieën voor het informeren van ziekenhuispatiënten zouden aangepast moeten worden naar hun bezorgdheden en voorkeuren om hun betrokkenheid te stimuleren. In Hoofdstuk 5 hebben wij bevorderende en belemmerende factoren van verantwoord antibioticagebruik onderzocht vanuit het perspectief van third-party stakeholders (d.w.z. stakeholders betrokken bij antibiotica, maar buiten de medische gemeenschap en patiënten). Twaalf individuele interviews zijn afgenomen met internationale third-party stakeholders. De interview onderwerpen waren gebaseerd op de elementen van de definitie van antibioticagebruik uit Hoofdstuk 2. Zeven categorieën van bevorderende en belemmerende factoren zijn geïdentificeerd: wetenschappelijk (bijv. onzekerheden over toekomstige medische behoeften), economisch (bijv. financiële prikkels), regelgevend (bijv. harmonisatie van regelgeving), ethisch (bijv. verantwoordelijkheid voor toekomstige generaties), maatschappelijk (bijv. onzichtbaarheid van antibioticaresistentie), politiek (bijv. veranderende politieke omgeving) en medische praktijk (bijv. alternatieven voor antibiotica). Tevens illustreren verschillende contrasten binnen en tussen de categorieën de complexiteit van verantwoord antibioticagebruik. Voorbeelden hiervan zijn de alarmerende wereldwijde spreiding van ABR tegenover haar onzichtbaarheid en de paradox tussen onderzoek gebaseerd op huidige onvervulde medische behoeften versus de onzekerheden over toekomstige medische behoeften. Bij het opstellen van toekomstig antibioticabeleid zou rekening gehouden moeten worden met de geïdentificeerde bevorderende en belemmerende factoren. In Hoofdstuk 6 hebben wij een case study onderzoek verricht naar (I) de behandelingsopties met antibiotica voor Staphylococcus aureus bacteriëmie (SAB), (II) de huidige status en prioriteiten van de antibioticapijplijn en (III) strategieën voor verantwoord antibioticagebruik relevant voor de klinische behandeling van SAB. Informatie werd verzameld uit verschillende bronnen waaronder: bijsluiters van beschikbare antibiotica, antibioticagebruik richtlijnen, een belangrijk leerboek en een database van klinische studies. De casestudie liet zien dat de huidige behandeling opties voor SAB uit enkel drie antibioticaklassen bestaan (beta-lactams, glycopeptiden, lipopeptide) waarvan twee ook MRSA bacteriëmie dekken (glycopeptiden, lipopeptide). De analyse van de antibioticapijplijn en lopende klinische studies liet zien dat verschillende nieuwe antibiotica werkzaam tegen S. aureus (inclusief MRSA) ontwikkeld zijn in het laatste decennium (2009-2019). Echter, geen van deze behoren tot een nieuwe antibioticaklasse of hebben een superieure werking. Hun toegevoegde klinische waarde zal dus nog aangetoond moeten worden. Verantwoord antibioticagebruik voor de behandeling van SAB was geïllustreerd aan de hand van 11 kwaliteitsindicatoren ontwikkeld in Hoofdstuk 3. De casestudie benadrukt de noodzaak voor bewustwording van het probleem van een beperkt antibiotica arsenaal met als doel het R&D landschap te bewegen naar de ontwikkeling van nieuwe en effectieve antibiotica voor de behandeling van SAB. In de tussentijd zou de effectiviteit van beschikbare antibiotica voor de behandeling van SAB behouden moeten worden door hun verantwoorde inzet geleid door kwaliteitsindicatoren. In Hoofdstuk 7 presenteren wij de discussie van dit proefschrift. We vatten de hoofdbevindingen samen en bediscussiëren deze in de context van actuele ontwikkelingen. We bespreken ook de methodologische afwegingen. Uiteindelijk werden de volgende aanbevelingen opgesteld: Praktijk • Zorginstellingen zouden de definitie en kwaliteitsindicatoren in de dagelijkse praktijk moeten gebruiken om verantwoord antibioticagebruik te verhogen. • Zorgverleners zouden geschoold moeten worden in verantwoord antibioticagebruik. • Zorgverleners zouden communicatie met patiënten over verantwoord antibioticagebruik moeten verbeteren om patiëntenbetrokkenheid te stimuleren. Beleid • Internationaal beleid over verantwoord antibioticagebruik zou moeten worden voortgezet en zou moeten focussen op het gebruik van gestandaardiseerde maten voor het evalueren van de kwaliteit en kwantiteit van antibioticagebruik. • Bewustwording van de noodzaak voor multidisciplinaire en multisectoriële inspanningen om het ABR probleem aan te pakken zou vergroot moeten worden. • De focus en de prioriteiten van de multisectoriële aanpak voor ABR moeten op elkaar worden afgestemd. Onderzoek • Multidisciplinaire en multisectoriële samenwerking m.b.t. verantwoord antibioticagebruik zou moeten worden geëvalueerd. • Kwaliteitsindicatoren voor verantwoord antibioticagebruik zouden moeten worden gebruikt als uitkomstmaten voor antibiotica stewardship interventies. • Casestudies over infectieziektes zouden vaker toegepast moeten worden om de consequenties van resistentie op de beschikbare van effectieve antibiotica in kaart te brengen. Daarnaast helpen ze te reflecteren over onvervulde medische behoeften (d.w.z. nieuwe antibioticaklassen of antibiotica met nieuwe werkingsmechanismen) en over de noodzaak voor verantwoord antibioticagebruik.