Air pollution exposure in early life: Placental molecular signatures and clinical microvascular outcomes

Abstract

According to the ‘DOHaD’ or ‘Barker’ hypothesis, environmental factors to which the fetus is exposed during pregnancy can induce prenatal molecular changes, which in turn can contribute to an increased risk of developing chronical disease conditions later in life. Air pollution is such an environmental factor to which various adverse health conditions have been associated. Already very early during fetal development, black carbon particles can be found at the fetal side of the placenta and molecular signatures show how the effects of air pollution can manifest themselves in placental tissue, with potential profound consequences for human health. It is well known that air pollution exposure has a great effect during the earliest phases of life. However, to date, little has been described about the clinical health consequences of prenatal and postnatal exposure to ambient air pollution in young children. Within this PhD project we discuss several of the links in the process from environmental exposure to early molecular changes and the eventual clinical outcomes in young children. In the general introduction we discuss the background of this work, with specific attention for a summary of the placental molecular changes that have already been associated with in utero air pollution exposure and the potential effects on health and disease during early childhood that have been described in this context. Subsequently, we develop the different branches of research investigated within this PhD project in 2 main parts. The first part consists of 3 chapters focused on molecular measurements in placental tissue differentially exposed to air pollution during pregnancy. The first chapter discusses the optimization process for the identification of the placental proteome by means of label-free nano tandem mass spectrometry. In the second chapter we have used this optimised technique to investigate the association between prenatal exposure to black carbon air pollution and the proteomic changes in the placenta. In the final chapter of the first part we focussed on an a priori selected target found in placental tissue, the TRPC6 cation channel, and its association with PM2.5 air pollution exposure during pregnancy. The second part of this PhD project consists of 2 chapters that concentrate on the impact of prenatal air pollution exposure on the retinal microcirculation at the age of 4. In the first chapter we have examined the association between retinal vessel characteristics, more specifically the diameter and tortuosity of the vessels, between 4 and 5 years of age and both prenatal and postnatal exposure to PM2.5 and NO2 air pollution. In the final chapter, we elaborate on the association between retinal microvascular characteristics and the neurological development of the children in our study.

Volgens de ‘DOHaD’ of ‘Barker’ hypothese kunnen omgevingsfactoren waaraan een foetus wordt blootgesteld tijdens de zwangerschap prenatale moleculaire veranderingen induceren, dewelke kunnen bijdragen tot een verhoogd risico op chronische aandoeningen later in het leven. Luchtvervuiling is zo een omgevingsfactor waaraan reeds verschillende negatieve gezondheidsrisico’s gelinkt werden. Al tijdens de vroege ontwikkeling van de foetus zijn roetdeeltjes terug te vinden aan de foetale kant van de placenta en is te zien hoe de effecten van luchtvervuiling zich manifesteren op moleculair gebied, met mogelijke ingrijpende gevolgen op de humane gezondheid. Ondanks de wetenschap dat vooral in de vroegste fasen van het leven de effecten van omgevingsblootstellingen zoals luchtvervuiling een grote impact hebben, is er over de klinische effecten van luchtvervuiling in jonge kinderen tot op heden weinig beschreven. In dit proefschrift bespreken we enkele schakels in het proces van omgevingsblootstelling, tot moleculaire verandering, en de uiteindelijke klinische uitkomst in jonge kinderen. In de algemene introductie wordt de achtergrond van dit werk besproken, met specifieke aandacht voor een samenvatting van de moleculaire veranderingen in de placenta die reeds geassocieerd werden met blootstelling aan luchtvervuiling tijdens de zwangerschap, en de gezondheidseffecten die hieraan gelinkt worden. Vervolgens wordt een uiteenzetting van ons werk besproken binnen 2 onderdelen. Het eerste onderdeel bestaat uit 3 hoofdstukken, dewelke als gemeenschappelijke noemer moleculaire metingen in de placenta draagt. Hoofstuk 1 bespreekt het optimalisatieproces voor de bepaling van het proteoom in de placenta door middel van label-vrije nano tandem massaspectrometrie. In het tweede hoofdstuk gebruikten we deze geoptimaliseerde techniek om de associatie te onderzoeken tussen blootstelling aan roetdeeltjes tijdens de zwangerschap en de effecten die hiervan te zien zijn op eiwitniveau in de moederkoek. Hoofdstuk 3 zoemt in op een specifiek doelwit dat te vinden is in placentaal weefsel en dat a priori geselecteerd werd, het TRPC6 ionenkanaal, en de associatie hiervan met PM2.5 luchtvervuiling tijdens de zwangerschap. Het tweede onderdeel van dit werk bestaat uit 2 hoofdstukken, die dieper ingaan op de effecten van luchtvervuiling op de microcirculatie van de retina in kinderen op de leeftijd van 4 jaar. In het eerste hoofdstuk bespreken we het effect van PM2.5 en NO2 luchtvervuiling op de diameter en de kronkeligheid van de bloedvaten in de retina. In het tweede hoofdstuk binnen dit onderdeel bespreken we de relatie tussen de kenmerken van de retina-vasculatuur en de neurologische ontwikkeling van de 4-jarige kinderen in onze studie.