Rapid prognosis and diagnosis of sepsis. Clinical, laboratory and microbiological methods to shorten the time to optimal antibiotic therapy.

Abstract

In sepsis, a life-threatening syndrome due to an infection, antibiotic therapy should start as soon as possible. Current diagnostic methods for the detection of pathogens in the blood need a long time to result. Therefore, empirical broadspectrum antibiotic therapy that covers all likely pathogens is started. This therapy is changed to narrow-spectrum antibiotics targeted to the specific causative pathogen once results are available. The long duration of overtreatment with broad-spectrum antibiotics increases the selective pressure for antibiotic resistance. A faster diagnosis that can lead to a rapid change in antibiotic treatment is needed to reduce this selective pressure. In Chapter 1, we studied multidrug resistant bacteria isolated from patients in Croatia, that were also resistant to colistin, a last-resort antibiotic. The high prevalence of antibiotic resistance observed, illustrates the emerging threat of antibiotic resistance. Next, methods for the identification of patients most at risk for worse outcomes were investigated. Early risk assessment in the emergency department is crucial and can lead to closer monitoring and better management of patients. In Chapter 2 routine clinical and laboratory parameters such as blood pressure, body temperature, and serum lactate, were identified as risk factors that can provide an early indication of patients most at risk for worse outcome. In addition, in Chapter 3, a fast differentiation between influenza and COVID-19 could be made based on these routine parameters. This rapid diagnosis in the emergency department is helpful for dedicated isolation and treatment strategies. Likewise, the dysfunctional innate immune response in sepsis can provide rapid information on the aetiology of the infection or disease severity. In Chapter 4 inflammatory biomarkers that could partly differentiate between viral and bacterial sepsis were identified in plasma of patients. Moreover, these biomarkers were strongly related to sepsis severity and to worse outcome. These proteins, involved in early activation of inflammation, can be used in the future for an accurate prognosis of sepsis patients. Then, molecular diagnostic tests for the identification of pathogens and characterization of their antibiotic susceptibility were investigated. In a systematic review in Chapter 5, it was observed that current commercial tests can have a positive impact and can lead to a faster change in antibiotic therapy. However, a general conclusion could not be made because of large heterogeneity of studies. Additionally, good quality randomized controlled trials evaluating these tests in clinical practice are missing. A new molecular test, the PathoRobot, was developed as part of the FAPIC project, and validated in Chapter 6. Although the goal was to develop a test for both pathogen and antimicrobial resistance identification with better performance than current microbiological tests, the clinical validation was suboptimal. Overall, molecular microbiological diagnostics starting directly from whole blood currently have many limitations that need to be overcome, optimized, and studied before use in clinical practice. The use of a short incubation step shows more potential. Last, an evaluation of global quality indicators on the use of antibiotics in Chapter 7 showed that adherence to empiric antibiotic treatment guidelines results in more patients receiving treatment effective against causative pathogens and was associated with shorter length of stay and lower mortality. This emphasizes the beneficial impact of antimicrobial stewardship and rational antibiotic use for patients with sepsis. In conclusion, routine parameters and inflammation markers were identified for the prognosis and diagnosis of (suspected) sepsis in the emergency department, which can lead to faster start of the most adequate treatment. Probably this plays a greater role than molecular diagnostics, which need more research to overcome limitations and evaluate their use in clinical practice.

Sepsis is een levensbedreigend syndroom als gevolg van een infectie waarbij antibiotica zo snel mogelijk moeten gestart worden. Huidige diagnostische methoden voor het opsporen van pathogenen in het bloed hebben een aanzienlijke vertraging. Daarom zal er met empirische breed-spectrum antibiotica gestart worden om alle mogelijke pathogenen te dekken. Wanneer het resultaat bekend is, zal dit aangepast worden naar een smal-spectrum antibioticum dat specifiek de pathogenen die de infectie veroorzaken bestrijdt. Snellere diagnostiek kan bijdragen tot een versnelde optimale antibioticabehandeling en zo tot een vermindering van de selectieve druk voor de ontwikkeling van antibioticaresistentie. In Hoofdstuk 1 werden multidrug resistente bacteriën die geïsoleerd werden bij patiënten in Kroatië bestudeerd. Deze bacteriën vertoonden ook resistentie tegen colistine, een antibioticum dat als laatste redmiddel wordt gebruikt. Dit illustreerde vooral de grote problematiek rond antibioticaresistentie. Vervolgens werd er naar manieren gezocht om de meest zieke patiënten snel te identificeren. Op de spoedgevallendienst is een snelle inschatting van het risico op een slecht beloop noodzakelijk. Dit helpt uiteindelijk bij de start van een behandelplan. In Hoofdstuk 2 werd gevonden dat klinische en laboratorium parameters, zoals bloeddruk, lichaamstemperatuur of melkzuur, reeds bij opname een indicatie geven over mortaliteit, opname op intensieve zorgen en bacteriemie. Daarnaast vonden we in Hoofdstuk 3 dat dezelfde parameters een duidelijk onderscheid maken tussen COVID-19 en influenza, die beide gelijkaardige symptomen veroorzaken. Deze snelle identificatie op de spoedgevallendienst is belangrijk voor o.a. verschillende quarantainemaatregelen. Eveneens kan de dysfunctionele immuunreactie die optreedt bij sepsis aanwijzingen geven over het type infectie of over de ernst van de ziekte. In Hoofdstuk 4 werden er biomarkers met betrekking tot de eerste activatie van de ontstekingsreactie geïdentificeerd. Deze merkers verschillen tussen virale en bacteriële sepsis. Daarenboven waren ze sterk geassocieerd met de ernst van sepsis en met een slechter beloop van ziekte. In de toekomst kunnen deze biomarkers helpen in de prognose van patiënten met sepsis. Verder werden ook moleculaire microbiologische diagnostische testen onderzocht. In de systematische review van de literatuur in Hoofdstuk 5 werd vastgesteld dat de huidige commerciële tests een positieve impact hebben en kunnen leiden tot een versnelde aanpassing van de antibioticabehandeling. Toch bleef het trekken van een algemene conclusie moeilijk omdat gerandomiseerde gecontroleerde interventiestudies schaars waren. Tijdens het FAPIC project werd een nieuwe moleculaire test, de PathoRobot, ontwikkeld die in Hoofdstuk 6 gevalideerd werd. Het doel was om een test te ontwikkelen die zowel ziektekiemen als genen verantwoordelijk voor antimicrobiële resistentie kon identificeren met een betere performantie, maar het resultaat van de klinische validatie was suboptimaal. Moleculaire testen startend van volbloed zijn nog te gelimiteerd en het gebruik in de klinische praktijk moet nog verder onderzocht worden. Tenslotte toonde een evaluatie door middel van globale kwaliteitsindicatoren voor antibioticagebruik in Hoofdstuk 7 aan dat het volgen van richtlijnen leidde tot een hoger aantal patiënten die werkzame antibiotica kregen en geassocieerd was met een verminderde hospitalisatieduur en een lagere mortaliteit. Dit benadrukt dat het rationeel gebruik van antibiotica ook een rechtstreekse, positieve impact heeft op de patiënt. In het algemeen kunnen we stellen dat routine parameters en ontstekingsmerkers een prognostisch en diagnostisch nut hebben op de spoedgevallendienst. Dit kan belangrijke rol spelen omdat toekomstig onderzoek de huidige moleculaire testen nog moet optimaliseren en hun nut in de klinische praktijk beter evalueren.