Please use this identifier to cite or link to this item:
http://hdl.handle.net/1942/35457
Title: | Modulating macrophage function for the treatment of neuroinflammatory diseases | Authors: | VAN BROECKHOVEN, Jana | Advisors: | Hendrix, Sven Lemmens, Stefanie Hendriks, Jerome |
Issue Date: | 2021 | Abstract: | Spinal cord injury (SCI) is a severe condition with drastic consequences for the
patients, such as paralysis, incontinence, and spasticity. Therefore, patients
require a lot of support, which makes that this condition has a significant economic
burden on society. Despite medical advances, to date, there is still no therapy that
successfully provides full recovery to the patient. This highlights the urgent need
for the development of new therapeutic interventions.
In addition to the direct damage, a cascade of secondary processes develops that
negatively impacts the recovery of the patient. One of the most critical parts of
this phase is a robust inflammatory response, mainly mediated by macrophages.
Due to the significant role of these cells in the pathogenesis of SCI, this study
aimed to modulate these cells to dampen the inflammatory response and thereby
stimulate recovery.
The first strategy to reduce the inflammation that develops after SCI was to inject
macrophages that secrete an anti-inflammatory cytokine, interleukin-13 (IL-13).
In chapter 4, we demonstrated that the injection of IL-13-secreting
macrophages is a successful method to achieve both functional and
histopathological repair in a mouse model of SCI. Furthermore, we also exposed
the underlying mechanism. Namely, that the cell injection caused a change in the
lesion environment by affecting local macrophages/microglia. After SCI, the
harmful macrophages/microglia, responsible for the secretion of toxic factors and
cause axonal retraction, dominate at the lesion site. Treatment with the IL-13-
secreting macrophages made these cells change their phenotype and become
more anti-inflammatory. This was associated with a neuroprotective effect, as
there were fewer dead neurons as well as less destructive macrophage-axon
contact, suggesting less axonal retraction. Using a mouse model deficient for IL13 signaling, we showed that IL-13 is necessary to restore function. However, IL13 had no direct effect on neurons but exerted an indirect neuroprotective effect,
most likely through macrophages/microglia modulation. In line with SCI, multiple sclerosis (MS), an autoimmune disease of the central
nervous system, is characterized by an inflammatory response mainly driven by
macrophages. Therefore, in chapter 5, we investigated whether treatment with
the IL-13-secreting macrophages could also induce recovery in a mouse model for
MS. Unfortunately, both local and systemic injection of the IL-13-secreting
macrophages failed to reduce disease symptoms.
The second strategy to limit inflammation after SCI was to treat mice with
inhibitors for phosphodiesterase 4 (PDE4), which degrade an intracellular
molecule involved in anti-inflammatory and pro-regenerative effects. General
PDE4 inhibitors have beneficial effects after SCI but are associated with side
effects such as nausea and vomiting. Therefore, we focused on the inhibition of
specific subfamilies in this study. In chapter 6, we showed that the administration
of a PDE4B inhibitor did not affect functional outcome after SCI. In contrast,
PDE4D inhibition, like a non-specific PDE4 inhibitor, induced functional and
histopathological recovery after SCI in mice. In addition, we showed that the
general PDE4 inhibitor at the recovery-inducing dose was still associated with side
effects, which was not the case for the PDE4D inhibitor. However, the underlying
mechanism for the beneficial effects after PDE4D inhibition still needs to be
unraveled.
In summary, the results described in this thesis show that both IL-13 and PDE4D
inhibitor treatment restore function in mice after SCI. Further research will have
to determine whether these promising immunomodulating approaches could have
therapeutic potential for SCI patients. Een ruggenmergletsel of dwarslaesie is een ernstige aandoening met drastische consequenties voor de patiënt zoals verlamming, incontinentie en spasticiteit. Hierdoor zal de patiënt veel ondersteuning nodig hebben, wat er voor zorgt dat deze aandoening een grote economische impact heeft op de samenleving. Ondanks de medische vooruitgangen, is er tot op heden nog geen behandeling die erin slaagt volledig herstel te bieden aan de patiënt. Dit benadrukt de dringende noodzaak voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische interventies. Naast de directe schade, ontstaat er een cascade van secundaire processen die een negatieve invloed heeft op het herstel van de patiënt. Een van de belangrijkste onderdelen van deze fase is een sterke ontstekingsreactie, die voornamelijk door macrofagen tot stand gebracht wordt. Door de significante rol van deze cellen in de pathogenese van ruggenmergschade, was het doel van dit onderzoek deze cellen te moduleren om de ontstekingsreactie die zij veroorzaken te temperen en zodoende herstel te stimuleren. Een eerste strategie om de sterke ontsteking die er ontstaat na ruggenmergschade te verminderen was door macrofagen te injecteren die een anti-inflammatoire cytokine, namelijk interleukin-13 (IL-13), secreten. In hoofdstuk 4, hebben wij aangetoond dat de injectie van IL-13-secreterende macrofagen een succesvolle manier is om zowel functioneel als histopathologische herstel te verkrijgen in een muismodel voor ruggenmergschade. Bijkomend hebben we het onderliggend mechanisme ontrafeld. Namelijk dat de cel injectie zorgt voor een verandering van de laesie omgeving door lokale macrofagen/microglia te beïnvloeden. Na een ruggenmergletsel zijn de schadelijke macrofagen/microglia, verantwoordelijk voor de secretie van toxische factoren en axonale retractie, namelijk in overvloed aanwezig ter hoogte van de laesie. Behandeling met de IL-13-secreterende macrofagen slaagde erin dat deze cellen hun fenotype veranderden en meer antiinflammatoir werden. Dit was geassocieerd met een neuroprotectief effect, aangezien er minder doden neuronen waren alsook minder destructieve contacten tussen macrofagen en axonen, dat zou kunnen wijzen op minder axonale retractie. Door middel van een muismodel deficiënt voor IL-13 signaling, toonden we aan dat IL-13 noodzakelijk is voor het herstel van functie. Alhoewel IL-13 geen direct effect had op neuronen, zorgde het voor een indirect neuroprotectief effect, hoogst waarschijnlijk door macrofagen/microglia modulatie. Multiple sclerosis (MS), een auto-immuun ziekte van het centraal zenuwstelsel, is net zoals ruggenmergschade gekenmerkt door een ontstekingsreactie vooral veroorzaakt door macrofagen. Daarom hebben we in hoofdstuk 5 onderzocht of de behandeling met de IL-13-secreterende macrofagen ook herstel zou kunnen induceren in een muismodel voor MS. Helaas was zowel lokale als systemische injectie met de IL-13-secreterende macrofagen niet in staat de ziekte symptomen bij de muizen te verminderen. Een tweede strategie om de inflammatie na ruggenmergschade te limiteren was door de behandeling met inhibitoren voor fosfodiësterase 4 (PDE4), die zorgen voor de afbraak van een intracellulaire molecule betrokken bij antiinflammatoire en pro-regeneratieve effecten. Algemene PDE4 inhibitoren hebben gunstige effecten na een ruggenmergletsel maar gaan gepaard met nevenwerkingen zoals misselijkheid en braken. Daarom, hebben we in deze studie gefocust op specifieke subfamilies. In hoofdstuk 6, toonden we aan dat had toediening van een PDE4B inhibitor geen effect had op herstel na een ruggenmergletsel. In tegenstelling, PDE4D inhibitie, net zoals een algemene PDE4 inhibitor, induceerde functioneel en histopathologisch herstel na ruggenmergschade in muizen. Bijkomend toonden we aan dat de algemene PDE4 inhibitor aan de dosis nodig voor herstel nog gepaard ging met nevenwerkingen, wat niet het geval was voor de PDE4D inhibitor. Het onderliggende mechanisme voor de gunstige effecten na PDE4D inhibitie moet echter nog worden ontrafeld. Samengevat, de resultaten beschreven in deze thesis tonen aan dat zowel behandeling met IL-13 alsook een PDE4D inhibitor na ruggenmergschade zorgen voor herstel van functie in muizen. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of deze veelbelovende immuun-modulerende therapieën potentieel kunnen hebben voor patiënten met een ruggenmergletsel. Sa |
Document URI: | http://hdl.handle.net/1942/35457 | Category: | T1 | Type: | Theses and Dissertations |
Appears in Collections: | Research publications |
Show full item record
Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.