Advanced glycation end products: a spoiler for cardiac function and CASCs transplantation potential?

Abstract

Hart- en vaatziekten zijn de nummer één doodsoorzaak wereldwijd. Bij hartfalen is het hart niet meer in staat is om voldoende bloed rond te pompen om aan de energiebehoeftes van het lichaam te voldoen. Dit is een complex proces wat gekenmerkt wordt door verschillende structurele en functionele veranderingen in de fysiologie van het hart. Hartfalen kan veroorzaakt worden door een hartinfarct, hartritmestoornissen, onbehandelde hoge bloeddruk, lekkende hartkleppen of ziekten van de hartspierwand. De laatste jaren heeft onderzoek aangetoond, dat versuikerde eiwitten of advanced glycated end products (AGEs) een belangrijke rol kunnen spelen in het ziekteproces van hartfalen. AGEs zijn gemodificeerde eiwitten, waaraan een suikergroep zit verankerd. Naarmate we ouder worden, stapelen deze AGEs zich op doorheen ons lichaam. Ook onze voeding kan een grote bron zijn van AGEs, wanneer eiwitrijk voedsel wordt gebakken op droge, hoge temperatuur bijvoorbeeld bij barbecueën, aanstoven of karamelliseren. Eerder werd al aangetoond, dat kleine AGEs met een laagmoleculair gewicht cellulaire veranderingen induceren in de hartspiercellen. Ook complexe AGEs met een hoogmoleculair gewicht (HMW) zijn prominent aanwezig in ons Westers dieet. We onderzochten daarom in hoofdstuk 1 van deze thesis of HMW-AGEs een schadelijke invloed hebben op de functionele en morfologische eigenschappen van hartspiercellen, wat kan leiden tot hartfalen. Naast hartfalen, zijn ook ischemische hartziekten of hartinfarct (MI), in de volksmond hartaanval genoemd, verantwoordelijk voor vele sterfgevallen in België. Tijdens een MI, zal een deel van de hartspier afsterven doordat de bloedtoevoer door de kransslagaderen naar een deel van de hartspier wordt onderbroken. De hartspiercellen die op dat moment geen bloedtoevoer krijgen, zullen irreversibel worden beschadigd. Het is daarom erg belangrijk om de bloedtoevoer naar het hart snel te herstellen. Het is belangrijk dat deze patiënten een goede behandeling krijgen omdat MI kan leiden tot het ontstaan van hartfalen. Het is echter zo dat de behandeling momenteel enkel gericht is op het bestrijden van de symptomen, aangezien de onderliggende oorzaak (irreversibel beschadigde hartspiercellen) nog niet aangepakt kan worden. De enige manier om een MI te genezen, zou het herstellen of vervangen zijn van de beschadigde hartspiercellen, door nieuwe cellen. Cellulaire therapie met stamcellen biedt daarom vele mogelijkheden. Toch moet er nog veel onderzoek uitgevoerd worden, voordat stamceltherapie kan worden ingezet als effectieve therapie voor MIpatiënten. Ook in het ziekteproces van MI spelen versuikerde eiwitten of AGEs een rol. Door de ontstekingsreactie die optreedt en de overvloed aan stressfactoren na MI, zullen de concentratie AGEs in het hart toenemen. Als we patiënten in de toekomst willen behandelen met nieuwe stamceltherapieën, is het daarom belangrijk om de stamcellen te transplanteren in optimale omstandigheden. In hoofdstuk 2 van deze thesis werd daarom onderzocht door middel van literatuurstudie of AGEs een negatieve invloed hebben op verschillende soorten stamcellen. Daarnaast werd in hoofdstuk 3 onderzocht, of AGEs een effect hebben op een specifiek type stamcellen (cardiale hartoor stamcellen, geïsoleerd uit hartspierweefsel zelf). Ten slotte werd in hoofdstuk 4 ook het effect van een anti-AGEs therapie bestudeerd in combinatie met de transplantatie van deze cardiale stamcellen na MI.