The role of the exposome on molecular biomarkers: focus on mitochondria and telomeres in different stages of life

Abstract

The exposome refers to the totality of life-course environmental exposures from conception onwards and evolves throughout the lifetime of an individual. It offers an opportunity to better understand the impact of the environment on human health in different stages of life, ultimately leading to better prevention strategies. It has already been known that environmental exposures, such as air pollution, have detrimental effects on molecular biomarkers, like mitochondria and telomeres. However, the role of mitochondria and telomeres in the exposome is still underexplored. In this dissertation, we aim to tackle some of these knowledge gaps between different domains of the exposome and mitochondria and telomeres in newborns, childhood, adolescence, and adulthood. In the first section, we investigate the influence of lifestyle exposure on mitochondria. One example of a lifestyle exposure is the diet. In Chapter 1, we aim to investigate the link between breastfeeding during infancy and blood mitochondrial DNA content in adolescents. The second section focuses on the influence of physical & chemical exposures on both mitochondria and telomeres. In Chapter 2, we aim to investigate the impact of prenatal air pollution exposure on a specific mitochondrial variant (ND4L10550A>G) in newborns by studying cord blood. Furthermore, the link of this variant with childhood overweight is examined. Since prenatal air pollution might also influence other mitochondrial mutations, the link between prenatal air pollution and mitochondrial heteroplasmy in cord blood is investigated in Chapter 3. Lastly, in Chapter 4, we study another type of physical & chemical exposure, namely the herbicide glyphosate. In this chapter, we aim to investigate the association between both glyphosate and its degradation metabolite aminomethylphosphonic acid (AMPA) on mitochondria, as well as on telomeres in peripheral blood of adults. The key findings of this dissertation are concisely summarized in Table 1. In summary, we found several environmental exposures to be linked with mitochondria and telomeres. Breastfeeding during infancy and prenatal air pollution were both associated with mitochondrial biology. When focusing on telomeres, we found an association between AMPA exposure and longer leukocyte telomere length. Based on the findings of this thesis, we formulate advice for policy and our society: i) keep promoting breastfeeding as the optimal nutrition for developing infants; ii) reduce ambient air pollution concentrations for example to levels of the new WHO guidelines; and iii) consider and further investigate the possible carcinogenic mechanism as demonstrated by longer leukocyte telomere length associated with AMPA exposure, for extending the permission of glyphosate use from December 2022 onwards.

Het exposoom verwijst naar het geheel van milieublootstellingen gedurende de levensloop, startend vanaf de conceptie, en evolueert gedurende het leven van een individu. Het biedt de mogelijkheid om de impact van de omgeving op de menselijke gezondheid in verschillende levensfasen beter te begrijpen, wat uiteindelijk leidt tot betere preventiestrategieën. Het is al bekend dat milieublootstellingen, zoals luchtvervuiling, schadelijke effecten hebben op moleculaire biomarkers, zoals mitochondriën en telomeren. De rol van mitochondriën en telomeren in het exposoom is echter nog steeds onvoldoende onderzocht. In dit proefschrift willen we een aantal van deze kenniskloven aanpakken tussen de verschillende domeinen van het exposoom en mitochondriën en telomeren bij pasgeborenen, de kindertijd, de adolescentie en de volwassenheid. In het eerste deel onderzoeken we de invloed van de levensstijl op mitochondriën. Eén van de factoren van de levensstijl is voeding. In Hoofdstuk 1 willen we het verband onderzoeken tussen borstvoeding tijdens de kindertijd en mitochondriaal DNA-inhoud in bloed bij adolescenten. Het tweede deel richt zich op de invloed van fysische en chemische blootstellingen op zowel mitochondriën als telomeren. In Hoofdstuk 2 willen we de impact onderzoeken van prenatale blootstelling aan luchtverontreiniging op een specifieke mitochondriale variant (ND4L10550A>G) in pasgeborenen door het bestuderen van navelstrengbloed. Verder wordt het verband van deze variant met overgewicht bij kinderen onderzocht. Aangezien prenatale luchtverontreiniging ook andere mitochondriale mutaties kan beïnvloeden, wordt het verband tussen prenatale luchtverontreiniging en mitochondriale heteroplasmie in navelstrengbloed onderzocht in Hoofdstuk 3. Ten slotte bestuderen we in Hoofdstuk 4 een ander type fysieke en chemische blootstelling, namelijk het herbicide glyfosaat. In dit hoofdstuk willen we de associatie onderzoeken tussen zowel glyfosaat als zijn afbraakmetaboliet aminomethylfosfonzuur (AMPA) op zowel mitochondriën als telomeren in bloed van volwassenen. De belangrijkste bevindingen van dit proefschrift zijn beknopt samengevat in Tabel 1. We toonden aan dat verschillende blootstellingen geassocieerd waren met mitochondriën. Borstvoeding tijdens de kindertijd en prenatale luchtvervuiling waren beide geassocieerd met mitochondriale biologie. Als we kijken naar telomeren, vonden we een verband tussen AMPA-blootstelling en een langere telomeerlengte. Op basis van de bevindingen van dit proefschrift formuleren we adviezen voor beleidsmakers en onze samenleving: i) borstvoeding te blijven promoten als de optimale voeding voor zuigelingen in ontwikkeling; ii) de concentraties van luchtverontreiniging in de lucht te verlagen tot bijvoorbeeld het niveau van de nieuwe WHO-richtlijnen; en iii) het mogelijk kankerverwekkend mechanisme aangetoond door langere telomeerlengte geassocieerd met AMPA-blootstelling te overwegen en verder te onderzoeken, alvorens de toestemming voor glyfosaatgebruik vanaf december 2022 te verlengen.