The Hasselt APPendicitis Immunoly and Environmental STudy (HAPPIEST)

Abstract

Acute appendicitis is one of the most common surgical emergencies worldwide, with a lifetime risk estimated between 6 and 17%. The disease can be associated with serious complications such as perforation, abscess formation and peritonitis. Based on these complications, appendicitis is often classified as complicated versus uncomplicated. Based on the presence of necrosis in the appendix tissue, appendicitis can be classified as gangrenous versus non-gangrenous. Much unclarity remains on the etiology of the disease, though it is likely multifactorial. Factors contributing to the severity are even more unclear. In Chapter 1, an outline is given on the history of appendicitis, findings on its etiology and contributions to the diagnostics of acute appendicitis, based on these findings. Environmental, microbiologic, immunologic and genetic factors appear to be of importance in developing appendicitis. In order to study these factors further, a cohort of 325 acute appendicitis patients was prospectively recruited in the Hasselt APPendicitis Immunologic and Environmental STudy (HAPPIEST) at Jessa Hospital, Hasselt, Belgium, and an additional 49 patients were recruited at Sint-Vincentius Hospital, Antwerp, Belgium. In Chapter 2, environmental and lifestyle related factors were shown to affect the risk of developing the disease, and to a lesser extent the severity. Appendicitis was associated with a less healthy lifestyle, including diet. A positive family history was one of the most important factors in developing acute appendicitis. A long delay to diagnosis was confirmed to be of importance in the development of complicated appendicitis, but not gangrenous appendicitis. The fecal and mucosal microbiome of acute appendicitis patients was studied in Chapter 3. Distinctions in the bacterial content of fecal samples were observed between patients and controls, and a number of specific bacterial species could be associated with acute appendicitis. The fecal and luminal content did not differ between gangrenous and non-gangrenous appendicitis patients. In Chapter 4, innate immune responses to commensal and pathogenic bacteria were characterized in patients with a history of appendicitis and controls. Trends were observed towards higher IL-6 and IL-8 responses in patients. Furthermore, serum markers at the time of appendicitis showed differences according to severity of the disease. Chapter 5 describes genetic associations with acute appendicitis, where a genetic link between CRP levels and acute appendicitis is suggested, and specific polymorphisms showed a possible link between the HLX and CTSB genes and acute appendicitis. In Chapter 6, the diagnosis and treatment of acute appendicitis at Jessa Hospital was studied. Confirmed acute appendicitis cases were compared to patients with suspected acute appendicitis that did not undergo surgery. Routine biomarkers, as well as diagnostic scoring systems showed helpful in the diagnosis of appendicitis, yet ultrasound and in particular CT were most effective. In conclusion, many different factors contribute to the risk of developing acute appendicitis. Clearly interaction between these factors is important as genetics and lifestyle can severely influence the composition of the gut microbiota as well as immune function and development, while the appendix is also deemed to play a role in immune development, and immune function is of importance in the composition of the gut microbiota.

Acute appendicitis is een van de meest voorkomende chirurgische spoedgevallen wereldwijd. Het risico om de ziekte te ontwikkelen wordt geschat op 6 tot 17%. De ziekte kan gepaard gaan met ernstige complicaties zoals perforatie, abcesvorming en peritonitis. Op basis van deze complicaties wordt appendicitis vaak geclassificeerd als gecompliceerd versus niet-gecompliceerd. Op basis van de aanwezigheid van necrose in het appendixweefsel, kan appendicitis worden geclassificeerd als gangreneus versus niet-gangreneus. Er is nog veel onduidelijkheid over de etiologie van de ziekte, hoewel deze waarschijnlijk multifactorieel is. Factoren die bijdragen aan de ernst zijn nog onduidelijker. In Hoofdstuk 1 wordt een overzicht gegeven van de geschiedenis van appendicitis, bevindingen over de etiologie en bijdragen aan de diagnostiek van acute appendicitis op basis van deze bevindingen. Omgevingsfactoren, microbiologische, immunologische en genetische factoren lijken van belang te zijn bij de ontwikkeling van appendicitis. Om deze factoren verder te bestuderen, werd een cohort van 325 patiënten met acute appendicitis prospectief gerekruteerd in de Hasselt APPendicitis Immunologic and Environmental STudy (HAPPIEST) in het Jessa Ziekenhuis, Hasselt, België, en werden nog eens 49 patiënten gerekruteerd in het Sint-Vincentius Ziekenhuis, Antwerpen, België. In Hoofdstuk 2 werd aangetoond dat omgevings- en levensstijlgerelateerde factoren het risico op het ontwikkelen van appendicitis beïnvloeden, en in mindere mate de ernst van de ziekte. Appendicitis was geassocieerd met een minder gezonde levensstijl, inclusief dieet. Een positieve familiegeschiedenis was een van de belangrijkste risicofactoren bij het ontstaan van acute appendicitis. Een lange tijd tussen de eerste symptomen en de diagnose was belang voor de ontwikkeling van gecompliceerde appendicitis, maar niet van gangreneuze appendicitis. Het fecale en mucosale microbioom van patiënten met acute appendicitis werd bestudeerd in Hoofdstuk 3. Er werden verschillen in de bacteriële samenstelling van fecesstalen waargenomen tussen patiënten en controles, en een aantal specifieke bacteriële species zouden geassocieerd kunnen zijn met acute appendicitis. De fecale en luminale inhoud verschilde niet tussen gangreneuze en nietgangreneuze appendicitis patiënten. In Hoofdstuk 4 werden aangeboren immuunresponsen op commensale en pathogene bacteriën gekarakteriseerd bij patiënten met een geschiedenis van appendicitis en controles. Trends werden waargenomen richting hogere IL-6- en IL-8-responsen bij patiënten. Bovendien vertoonden serummerkers op het moment van appendicitis verschillen volgens de ernst van de ziekte. Hoofdstuk 5 beschrijft genetische associaties met acute appendicitis, waarbij een mogelijk genetisch verband tussen CRP-concentraties en acute appendicitis werd gevonden, en specifieke polymorfismen toonden een mogelijk verband tussen de HLX- en CTSB-genen en acute appendicitis. In Hoofdstuk 6 werd de diagnose en behandeling van acute appendicitis in het Jessa Ziekenhuis bestudeerd. Bevestigde gevallen van acute appendicitis werden vergeleken met patiënten met verdenking van acute appendicitis die geen operatie ondergingen. Routine biomerkers, evenals diagnostische scoresystemen, waren nuttig bij de diagnose van appendicitis, maar echografie en in het bijzonder CT waren het meest effectief. In conclusie, verschillende factoren dragen bij aan het risico op het ontwikkelen van acute appendicitis. Het is duidelijk dat interactie tussen deze factoren van belang is, aangezien genetica en levensstijl de samenstelling van de darmmicrobiota, evenals de immuunfunctie en -ontwikkeling ernstig kunnen beïnvloeden, terwijl de appendix ook geacht wordt een rol te spelen bij de ontwikkeling van het immuunsysteem, en immuunfunctie van belang is bij de samenstelling van de darmflora.