The glycine receptor alpha 2 orchestrates the motor- reward system within the adult dorsal striatum

Abstract

The striatum is a deep brain structure belonging to the basal ganglia and is key to proper motor control, reward processes, and motivation. It acts as the central processing hub of the motor-reward system, orchestrating adequate goal-directed behavior and responses. Not surprisingly, diseases of the motor-reward circuitry severely undermine the everyday life, which results in an immense burden on patients and society. As the striatum is a central structure in the basal ganglia, its dysfunction can drive a spectrum of neurological disorders related to the system, such as Parkinson’s disease, psychosis, addiction, but also autism spectrum disorder. At the cellular level, converging glutamatergic input to striatal projection neurons (SPNs) depolarizes their membrane potential to a near-threshold ‘upstate’, and simultaneous dopamine release to ‘upstate’ SPNs further enhances their excitability. The glycine alpha 2 receptor (GlyRα2) exerts an important role in this dynamic regulation by controlling the SPN membrane potential and thereby their excitability. Therefore, it is ideally positioned to act as a gatekeeper of the dopamine-induced increase in ‘upstate’ SPN excitability. Even more, the GlyRα2 is the single functionally expressed glycine receptor in the SPNs of the adult dorsal striatum, which puts the GlyRα2 forward as an interesting therapeutic target. Using patch clamp electrophysiology and optogenetic stimulation, we show that depletion of GlyRα2 enhances dopamine-induced increase in activity of putative dopamine D1-expressing SPNs, while not affecting dopaminergic tonic or phasic signaling itself. Concurrently, we report excessive appetitive conditioning in GlyRα2 knockout animals due to enhanced motivation and associative learning, but not hedonic response or stress, evidenced by a lack of changes in excreted fecal corticosterone metabolites. To corroborate that in vivo behavioral changes are tied to enhanced striatal activation in GlyRα2 KO mice, we report excessive locomotor responses to amphetamine in GlyRα2KO mice that correlates to immediate early gene c-Fos expression in the dorsal striatum. Taken together, we show that depletion of GlyRα2 removes the brakes from dopamine-induced increases in SPN cell activity and goal-directed behaviors. This work is of broad interest as it sheds new light on striatal function and puts the GlyRα2 forward as a new potential target for treating diseases of the motor-reward system, although further research is required.

Het striatum is een diepe hersenstructuur, die behoort tot de basale ganglia. Het is essentieel voor een goede motorische controle, beloningsprocessen en motivatie. Het fungeert als de centrale verwerkingsplaats van het motorbeloningssysteem en orkestreert adequaat doelgericht gedrag. Het is dan ook niet verrassend dat ziektes van het motor-beloningscircuit het dagelijks leven ernstig ondermijnen, met een enorme last voor patiënten en de samenleving als gevolg. Aangezien het striatum centraal staat in het circuit van de basale ganglia, kan disfunctie ervan een spectrum van neurologische aandoeningen veroorzaken. Ziektes die verband houden met dit specifiek systeem zijn de ziekte van Parkinson, psychose, verslaving, maar ook autismespectrumstoornis. Op een cellulair niveau wordt dit bewerkstelligd door een convergentie van depolariserende glutamaterge input naar striatale projectie-neuronen (SPNs). Dit zal hun membraanpotentiaal naar een plateaufase brengen net onder de drempelwaarde. Bij voldoende invoer van glutamaterge signalen is het vuren van actiepotentialen mogelijk. Wanneer dit proces samengaat met een gelijktijdige afgifte van dopamine zal dit vuren van actiepotentialen verder versterkt worden. De glycine-alfa 2-receptor (GlyRα2) speelt ook een belangrijke rol in deze dynamische regulatie van SPN-activiteit. De GlyRα2 kan de membraanpotentiaal van SPNs beïnvloeden en daarmee hun activiteit reguleren. De GlyRα2 is daarom ook ideaal gepositioneerd om op te treden als een regulator van dit dopaminegemedieerde systeem. Sterker nog, de GlyRα2 is de enige functionele glycine receptor die tot expressie komt in SPN's uit het volwassen dorsale striatum. Dit onderstreept de potentie van de GlyRα2 als een nieuw therapeutisch doelwit in ziektes van het motor-beloningssysteem. Met behulp van patch-clamp elektrofysiologie en optogenetische stimulatie tonen we aan dat het ontbreken van de GlyRα2 de activiteit van D1-SPNs versterkt na dopamine. Dit, terwijl de tonische en fasische activiteit van dopaminerge neuronen zelf niet beïnvloed wordt. Tegelijkertijd rapporteren we overmatige eetlust-conditionering bij GlyRα2-knockoutdieren als gevolg van verbeterde motivatie en associatief leren. Langs de andere kant zien we geen effecten op de hedonistische respons of stress. Dit blijkt uit het feit dat we geen veranderingen konden observeren in uitgescheiden fecale corticosteronmetabolieten. Verder bevestigden we dat in vivo gedragsveranderingen verband houden met versterkte striatale activering in GlyRα2 KO-muizen. Zo werd er een overmatige locomotorische respons waargenomen in GlyRα2KO-muizen als reactie op een amfetamine- behandeling. Dit correleerde met aanwezige expressie van de c-Fosexpressie in het dorsale striatum. We kunnen concluderen dat het ontbreken van de GlyRα2 de rem verwijdert van de dopamine-gemedieerde toenames in SPN-activiteit en het doelgericht gedrag. Daarom is dit werk van groot belang, het werpt namelijk een nieuw licht op de striatale functie en onderstreept de GlyRα2 als een potentieel doelwit in de behandeling van ziekten van het motor-beloningssysteem.