On the sero-epidemiology of measles in Belgium: on the immunogenicity and persistence of vaccination and immunity gaps

Abstract

Mazelen is ´e´en van de meest besmettelijke ziektes en is nog steeds een belangrijke oorzaak van mortaliteit en morbiditeit bij jonge kinderen. Het is een pathogeen dat zich via luchtdruppels verspreidt van persoon tot persoon. Sinds 1971 is er een gecombineerd mazelen, bof en rode hond (MBR) vaccin op de markt gekomen. De massa vaccinatieprogramma’s wereldwijd zorgden voor een daling in mazelen incidentie. Door de jaren heen zijn verscheidene eliminatie doelen voor mazelen opgesteld en aangepast door de wereld gezondheidsorganisatie (WGO). Ondanks de vele inspanningen om mazelen te elimineren, was er een grote piek in mazelenincidentie wereldwijd in 2019 met een ongezien hoog aantal gevallen sedert 23 jaar. Dit voorval zorgde ervoor dat de voorafgestelde WGO 2020 eliminatiedoelen niet konden worden behaald. Vervolgens is er een nieuw doel opgesteld door de Immunisatie Agenda (IA) 2030. Het uitroeien van mazelen vereist een voldoende hoge vaccinatiecouverture van minimaal 95% en dit door het toedienen van twee dosissen van een mazelen-bevattend vaccin. Zolang dit kritisch punt niet wordt bereikt, zullen er uitbraken zijn in de toekomst. Verder is het ook belangrijk om kwalitatieve monitor- en surveillantiedata te verzamelen. Dit kan gebruikt worden bij in het valideren van vaccinatieprogramma’s en bestaande immunisatiestrategie¨en en voor de identificatie en het sluiten van immunisatiehiaten. Een eerste dosis van het MBR-vaccin werd in Belgi¨e ge¨ıntroduceerd in 1985 voor kinderen tussen 12 en 15 maanden. De tweede dosis van het MBR-vaccin werd pas vanaf 1995 toegediend bij kinderen van 11 tot 12 jaar. De tweede dosis kan gezien worden om de controle van mazelen meer te drukken en als een tweede opportuniteit om kinderen te vaccineren die nog niet gevaccineerd waren of diegene die geen humorale response hebben gehad. Dit is ook bekend als primair vaccin falen. De eerste dosis van het MBR-vaccin werd in 2003 vervroegd naar 12 maanden; dit vaccinatiemoment is hetzelfde in Vlaanderen, Walloni¨e en Brussel. De tweede dosis verschilt tussen Vlaanderen en Walloni¨e en Brussel. In Vlaanderen dient men dit vaccin toe aan 11-jarigen. Tot en met 2019 dienden Walloni¨e en Brussel dit vaccin toe aan 13-jarigen. Sinds 2020 hebben Walloni¨e en Brussel de toedieningsleeftijd van de tweede dosis verlaagd naar de 7-9-jarigen. In Vlaanderen poogt men deze leeftijd te verlagen naar de 6-jarigen; tot op heden heeft deze vervroeging nog niet plaatsgevonden. De motivatie van de vervroeging is om op deze manier meer kinderen te bereiken en dus te garanderen dat de kritische vaccinatiecouverture van 95% worden bereikt. In deze thesis hebben we statistische methodes aangewend om aanhoudende problemen te onderzoeken die de eliminatie van mazelen in Belgi¨e belemmeren. Een belangrijke stap in de wetenschap is relevante informatie te verzamelen aan de hand van literatuuronderzoek en indien van toepassing deze ook te combineren. In het tweede hoofdstuk bespreken we de resultaten van een systematische review en de meta-analyse voor het schatten van primair en secundair vaccin falen van het MBRvaccin. Primair vaccin falen is wanneer er geen seroconversie heeft plaats gevonden na een vaccinatie. Na seroconversie, kan de vaccin-ge¨ınduceerde immuniteit met de tijd verminderen en dit is het secundair vaccin falen of waningratio. Er werden 50 artikels voor primair en 12 voor secundair vaccin falen ge¨ıdentificeerd en een random effect meta-analyse werd uitgevoerd om de gevonden informatie te combineren. Dit resulteerde in seroconversieratio’s van 96.0% (95% BI 94.5-97.4) , 93.% (91.1-95.2) en 98.3% (97.3-99.2) voor mazelen, bof en rode hond. Er werd een waningratio van 0.009 (95% BI 0.005-0.016), 0.024 (0.016-0.039) en 0.012 (0.10-0.014) geschat voor mazelen, bof en rode hond. Deze informatie is cruciaal zijn voor toekomstig onderzoek om bijvoorbeeld de drijfkracht van deze uitbraken te achterhalen. Gegeven de wereldwijde opkomst van mazelen incidentie, is het belangrijk om immuniteitshiaten te identificeren en te sluiten, het versterken van immunisatie inspanningen om zo de couverture van de tweede MBR-vaccin te verhogen en om surveillantie te verbeteren zodat er sneller gehandeld kan worden bij uitbraken. In het derde hoofdstuk bespreken we de evolutie van mazelenseroprevalentie in Belgi¨e aan de hand van een collectie van serologische survey data gebruikmakende van Bayensiaanse analyses. Bayesiaanse analyses steunen op priorinformatie, hetgeen dat werd verzameld in het tweede hoofdstuk. In de IA 2030 benadrukt dat het behalen en het behouden van een couverture van 95% voor beide dosissen van het MBR-vaccin om mazelen te elimineren. Deze couverture is nog niet behaald door de tweede dosis van het MBR-vaccin in Belgi¨e. Daarom is er besloten om het tweede MBR-vaccin te vervroegen om zo meer kinderen te kunnen bereiken. Hier maken we gebruik van een dynamisch transmissiemodel voor mazelen om de impact van deze shift op de humorale immuniteit te bestuderen. Systematisch hoogkwalitatieve surveillantiedata verzamelen is belangrijk om mazelenseroprevalentie beter te kunnen bestuderen en te beheren. Deze data zou om de 4 `a 5 jaar verzameld moeten worden om zo de veranderingen in de vaccinatieprogramma’s te kunnen valideren, de evolutie van bestaande immuniteithiaten te onderzoeken en de evolutie van mazelen binnen een populatie te observeren. Een andere drijvende factor achter het verzamelen van meer hoogkwalitatieve surveillantiedata is de steeds verminderende aanwezigheid van individuen die op natuurlijke wijze door mazelen werden ge¨ınfecteerd, waardoor er een populatie overblijft die grotendeels beschermd is door middel van vaccinaties. Secundair vaccin falen kan een beduidende impact hebben op de manier hoe we onze mitigerende inspanningen moeten organiseren gegeven de literatuur suggereert dat bijkomende vaccinatieactiviteiten noodzakelijk zijn om secundair vaccin falen te bestrijden. Het onderzoek dat wordt beschreven in het vierde hoofdstuk onderstreept deze bevinding. Daarnaast is het ook van belang om secundair vaccin falen te bestuderen op populatie-niveau. Humorale immuniteit tegen mazelen is duidelijk zichtbaar in persistentiedata op het niveau van het individu; hoe dit gegeven bijdraagt aan het onderzoek naar grootschalige mazelenuitbraken moet nog verder worden onderzocht. Dit is een moeilijke opgave. Het is onduidelijk welke rol cellulaire immuniteit, die door vaccinatie werd ge¨ınduceerd, speelt in het verweer tegen mazelen. Daarnaast is er het gegeven van suboptimale vaccinatiecouvertures dat de kans op mazelenuitbraken vergroot binnen de groep niet-gevaccineerde individuen van de populatie. Het is wenselijk dat serologische data verrijkt wordt met MBR-vaccinatieinformatie van invididuen evenals incidentiedata in het geval van een uitbraak. Dit zal in de toekomst onderzoekers in staat stellen om beter te duiden wat de bijdragende factoren zijn van een mazelenuitbraak.