Statistical methods to estimate infectious disease parameters and individual heterogeneity

Abstract

Volgens de definitie van het Oxford English Dictionary is een ziekte “een toestand van het lichaam, of van een deel of orgaan van het lichaam, waarin de functies verstoord of ontregeld zijn; een ziekelijke lichamelijke toestand; een afwijking van de gezondheidstoestand, vooral wanneer deze veroorzaakt wordt door een structurele verandering”. Ziekten kunnen worden ingedeeld in besmettelijke (b.v. kinderverlamming, cholera, malaria, waterpokken e.a.) en niet-besmettelijke (b.v. kanker, artritis e.a.) ziekten. Bij de verspreiding van een besmettelijke ziekte wordt rekening gehouden met de kenmerken van het besmettelijke organisme, de individuele gastheer en de omgeving waarin de overdracht plaatsvindt. In die zin vereist de overdracht van een besmettelijke ziekteveroorzakende kiem van een ge¨ınfecteerde gastheer op een vatbaar individu drie hoofdcomponenten, namelijk: reservoir (of infectiebron), wijze van overdracht (die kan plaatsvinden via vele verschillende routes), en de vatbare gastheer. In de literatuur wordt melding gemaakt van verschillende wijzen van overdracht, waarvan de belangrijkste zijn via direct contact (bv. seksueel overdraagbare ziekten), via de ademhalingswegen (bv. griep, kinkhoest), via fecaal-oraal (tyfus, dysenterie, veel helminten), of via insectvectoren (malaria en dengue). Nadat een individu is ge¨ınfecteerd, hetzij met een virus, bacterie, schimmel, of parasiet, reageert het lichaam gewoonlijk met de productie van antilichamen (de belangrijkste componenten van humorale immuniteit) tegen de ziekteverwekker. De antilichamen uit de immunoglobulineklassen immunoglobuline G (IgG), immunoglobuline M (IgM) en immunoglobuline A (IgA) zijn de meest voorkomende soorten antilichamen en worden het vaakst gemeten na een infectie. In tegenstelling tot IgM en IgA worden antilichamen van de IgG-klasse gewoonlijk in grote hoeveelheden gevormd tijdens de secundaire reactie op een antigeenstimulus (die meestal volgt op de vorming van IgM in de loop van een infectie) en zij leveren de meest uitgebreide en langdurige antilichaamrespons. Aangezien IgG-antilichamen bovendien jaren na een infectie in het bloedserum kunnen worden opgespoord, zou hun aanwezigheid in het bloed kunnen wijzen op een recente of vroegere infectie, althans in een populatie zonder vaccinatie tegen de ziekteverwekker van belang. Deze serologische onderzoeksgegevens kunnen worden gebruikt om epidemiologische parameters te schatten, zoals de infectiedruk (FOI) en de prevalentie. Infectieziekte-epidemiologie, de studie van de relatie tussen een infectieus organisme en zijn individuele gastheer, omvat het gebruik van statistische of mathematische modellen om infectieziekte-parameters te schatten op basis van beschikbare infectieziektegegevens. Meer in het bijzonder is het doel de verspreiding van een infectieziekte en het effect ervan op een bevolking beter te karakteriseren en te begrijpen. De meest gebruikte gegevens over infectieziekten om dergelijke parameters te schatten zijn serologische gegevens die via transversale enquˆetes zijn verzameld. Dit soort gegevens wordt meestal verkregen uit residuele serummonsters die worden verzameld en getest op de aanwezigheid van bijvoorbeeld IgG-antilichamen die worden aangemaakt als reactie op een infectieverwekker. De “enzyme-linked immunosorbent assay” (ELISA) op basis van een vaste fase enzyme immunoassay (EIA) is een algemeen gebruikte analytische biochemische test om de aanwezigheid van een stof, in dit geval antilichaam, in een vloeibaar of nat monster aan te tonen. Personen worden gewoonlijk ingedeeld als seropositief indien hun testresultaten een bepaalde drempelwaarde overschrijden (gewoonlijk verstrekt door de fabrikant van de test) en als seronegatief indien de resultaten onder een eventueel andere drempelwaarde vallen. Het tijdshomogene Susceptible-Infected-Recovered (SIR) compartimenteel model dat de ziekteverspreiding van immuniserende infecties beschrijft, ook wel het statische model genoemd, werd in overweging genomen. Dit compartimenteel model is houdbaar voor PVB19 en VZV die in dit proefschrift worden beschouwd. Overlevingsanalyse omvat de modellering van tijd-tot-gebeurtenis gegevens en is een van de onmisbare onderzoeksmethoden gebruikt in vele wetenschappelijke studiegebieden zoals geneeskunde, biologie, epidemiologie, demografie, actuari¨ele wetenschappen, economie en andere. Sinds zijn ontwikkeling is het door Cox (1972) voorgestelde proportional hazards een fundamenteel instrument geworden voor de analyse van tijdtot-gebeurtenisgegevens en de theoretische basis ervan is versterkt door het model te koppelen aan de martingaaltheorie en telprocessen. Sedertdien zijn verschillende uitbreidingen van het oorspronkelijke model voorgesteld die betrekking hebben op complexere overlevingstijdgegevens. Daartoe behoort het zogenaamde frailty-model voor de analyse van geclusterde overlevingsduurgegevens. De toepassing van frailty-modellen heeft geleid tot verschillende relevante bijdragen aan overlevingsanalyse voor het modelleren van afhankelijkheid in multivariate time-to-event data. Dergelijke afhankelijkheid kan bijvoorbeeld ontstaan doordat individuen in dezelfde groep aan elkaar verwant zijn, doordat een gebeurtenis binnen hetzelfde individu meerdere malen voorkomt, of doordat de ene gebeurtenis het optreden van de andere binnen hetzelfde subject be¨ınvloedt. In dit proefschrift beperken we onze aandacht tot bivariate gecorreleerde gamma frailty modellen. Frailty modellen zijn ontwikkeld om zowel heterogeniteit als associatie in multivariate time-to-event data te kwantificeren. De laatste jaren zijn in de overlevingsliteratuur talrijke gedeelde (shared) en gecorreleerde frailty-modellen voorgesteld die verschillende associatiestructuren en frailty-verdelingen impliceren. Een bivariaat gecorreleerd gamma frailty model met een additieve decompositie van de frailty variabelen in een som van onafhankelijke gamma componenten werd reeds eerder ge¨ıntroduceerd. Hoewel dit model een zeer handige gesloten-vorm representatie heeft voor de bivariate overlevingsfunctie, is de correlatie tussen event- of subject-specifieke frailty’s begrensd, wat een ernstige beperking wordt wanneer de waarden van de twee frailty varianties substantieel verschillen. In Hoofdstuk 4 bespreken we bestaande gecorreleerde gamma frailty modellen en stellen we nieuwe modellen voor gebaseerd op bivariate gamma frailty verdelingen. Dergelijke modellen blijken bruikbaar te zijn voor de analyse van bivariate overlevingstijdgegevens, ongeacht het type censurering. De frailty-methodologie werd toegepast op rechtsgecensureerde en linksgecensureerde sterftegegevens van Deense tweelingen en op serologische gegevens over de huidige status van varicella-zoster-virus- en parvovirus B19-infecties in Belgi¨e. Uit onze analyses is gebleken dat het toepassen van meer flexibele gecorreleerde gamma frailty modellen in termen van de opgelegde associatie- en correlatiestructuur beter is dan bestaande frailty modellen, inclusief die met een additieve decompositie. Een beperking van de frailty-modellen bij de toepassing van serologische gegevens is dat gegevens over de huidige status worden verkregen door ziektespecifieke antilichaamniveaus te dichotomiseren aan de hand van ´e´en of twee drempelwaarden. Deze drempelwaarden worden vaak door de fabrikant van de test verstrekt. Een dergelijke dichotomisering met gebruikmaking van een drempelbenadering kan echter vrijwel zeker leiden tot een verkeerde indeling van personen als seronegatief of -positief. Een benadering om dit nadeel te ondervangen is het gebruik van mengmodellen waarin continue antilichaamtiters direct gemodelleerd worden zonder het gebruik van drempelwaarden en bijbehorende dichotomisering. In Hoofdstuk 5 wordt een Bayesiaans bivariaat mengmodel gebruikt om continue antilichaam niveaus direct te modelleren terwijl rekening wordt gehouden met de aanwezigheid van individuele heterogeniteit en impliciete associatie tussen twee infecties. We pasten het model toe op bivariate serologische gegevens over het varicella-zoster virus (VZV) en het parvovirus B19 (PVB19). Gezien de aanwijzingen voor mogelijke herinfecties met PVB19, hebben wij ook gekeken naar de complexiteit van het model door een afnemend proces van antilichaamspiegels te beschrijven. Onze resultaten toonden aan dat, hoewel na een steile stijging met de leeftijd, de waargenomen seroprevalentie voor PVB19 afneemt tussen de leeftijd van 20 en 40, de gemiddelde antilichaamniveaus enigszins constant blijven met de leeftijd in de seropositieve component. Dit zou kunnen wijzen op een directe invloed van herinfecties met PVB19 op het aandeel van seropositieve personen. Voor VZV vertoonde het resultaat een ander profiel. De gemiddelde antilichaamspiegels nemen bij seropositieve personen met de leeftijd af, wat wijst op een beperkte afnemende humorale immuniteit waargenomen aandeel seropositieve personen monotoon toeneemt met de leeftijd. Bovendien toonden we op basis van onze gegevensanalyse aan dat het mengselmodel bijkomende inzichten verschafte over het afnemend proces van IgG-antilichamen. De laatste twee hoofdstukken van dit proefschrift handelen over een longitudinale binaire uitkomstvariabele met uitkomstafhankelijke steekproeftrekking voor een malaria follow-up studie in Oeganda. Om specifieker te zijn, malaria follow-up studies omvatten routine bezoeken op vooraf geplande tijdstippen en/of klinische bezoeken wanneer individuen malaria-achtige symptomen ervaren. In het laatste geval leidt de infectie tot de beoordeling van het resultaat, wat leidt tot uitkomstafhankelijke steekproefname (ODS). Veelgebruikte methoden om dergelijke longitudinale gegevens te analyseren negeren ODS en leiden mogelijk tot vertekende schattingen van malaria-specifieke transmissieparameters, wat leidt tot een onjuiste beoordeling en evaluatie van malariabestrijdingsstrategie¨en. Methoden: In dit artikel stellen we nieuwe methodologie voor om ODS te behandelen door gebruik te maken van een gezamenlijk model voor de longitudinale binaire uitkomst gemeten bij routinebezoeken en de klinische gebeurtenistijden. De methodologie is toegepast op malaria parasitaemia gegevens van een cohort van n = 988 Oegandese kinderen van 0,5-10 jaar uit 3 regio’s (Walukuba–300 kinderen, Kihihi–355 kinderen en Nagongera–333 kinderen) met vari¨erende transmissie intensiteiten verzameld tussen 2011-2014. De resultaten tonen aan dat de prevalentie van malariaparasieten en de infectiedruk (FOI) toenemen met de leeftijd in de regio van hoge malaria-intensiteit met de hoogste FOI in de leeftijdsgroep 5-10 jaar. Voor de regio met een gemiddelde intensiteit neemt de prevalentie licht toe met de leeftijd en is de FOI voor het routineproces het hoogst in de leeftijdsgroep van 5-10 jaar, maar voor de klinische infecties neemt de FOI geleidelijk af met toenemende leeftijd. Voor de regio met lage intensiteit bereiken zowel de prevalentie als de FOI een piek op de leeftijd van ´e´en jaar, waarna de eerste constant blijft met de leeftijd, maar de laatste plotseling afneemt met de leeftijd voor de klinisch waargenomen infecties. Malaria prevalentie en FOI nemen toe met de leeftijd in de regio van hoge malaria intensiteit. In alle studiegebieden zijn zowel de prevalentie als de FOI het hoogst bij voorheen asymptomatische kinderen en het laagst bij hun symptomatische tegenhangers. Op basis van een simulatiestudie, ge¨ınspireerd op de beschikbare malariagegevens, blijkt de voorgestelde methodologie de kleinste bias te hebben, vooral wanneer opeenvolgende positieve resultaten van de aanwezigheid van malariaparasieten binnen een tijdsperiode van 35 dagen beschouwd werden als te wijten aan dezelfde infectie. Ten slotte hebben we ons in Hoofdstuk 7 gericht op het modelleren van gap times tussen terugkerende malaria-episoden. Dit werd gemotiveerd door het feit dat in malaria cohortstudies met de nadruk op het modelleren van gap times tussen terugkerende malaria-episodes, analyses meestal worden gedaan zonder rekening te houden met de censurering van de laatste gap time en door individuen uit te sluiten die vrij blijven van infectie. Dit heeft ons ertoe aangezet om een correcte integratie van alle gegevens in de analyse mogelijk te maken. In het bijzonder stellen we een model voor om op gepaste wijze rekening te houden met verschillende soorten censurering die inherent zijn aan de manier waarop de gegevens worden verzameld, in combinatie met de geclusterde aard van de gegevens. Meer specifiek zijn we ge¨ınteresseerd in het bestuderen van de impact van Artemether-Lumefantrine behandeling op het (terugkerende) infectierisico, naast andere factoren, op basis van gegevens uit het Program for Resistance, Immunology, Surveillance and Modelling of Malaria in Uganda (PRISM; longitudinale gegevens over 988 kinderen, afkomstig uit 300 huishoudens in drie Oegandese regio’s. Gegevens gebruikt in Hoofdstuk 6). We hebben drie verschillende scenario’s onderzocht: (1) interval-gecensureerde gap times, (2) interval- en rechts-gecensureerde gap times, en (3) alle beschikbare informatie inclusief individuen die geen indicatie van malariainfectie vertonen gedurende de gehele follow-up periode. De resultaten toonden aan dat de effecten van Artemether-Lumefantrine behandeling op het infectierisico verschillend waren voor de drie scenario’s, wat het belang onderstreept van het opnemen van rechts-gecensureerde gap times en individuen die infectievrij blijven in de analyses.