Examining the Applicability of Impedance Measurements as a Multi-dimensional Information Source to Gain Adscititious Insights in a Medical and Biomedical Environment

Abstract

Implementation of technology into the (bio)medical world is becoming a more interesting subject to look into, not only from a researchers point of view but also companies with an eye on the financial part of the story are interested in the progress on this subject as the commercialization of these products hold a lot of potential value. In Regenerative Medicine (RM), clinical analysis is indispensable for characterizing the body’s self­regenerative potential to repair damaged tissue. The main objective of RM is achieving functional recovery of damaged tissue to restore their natural function by providing cells, growth factors and other biological molecules. In this work, determining the progression in time is done by two renowned methods. First of all, the use of Electrical Impedance Spectroscopy (EIS) is investigated for which the frequency spectrum is used as a primary source of information. Next to this method, Electrical Impedance Tomography (EIT) is used as a more complex version of analysing impedance data to take spatial information into account. Investigating syntactic materials which are used to mimic properties of grafted bone, is becoming an important branch of research. In this context, the use of EIS is demonstrated on a lab­on­chip device. A sensor is developed to monitor the progression of the resorption of a candidate biomaterial or model bone mineral by osteoclasts. Using lift­off photolithography, pairs of interdigitated electrodes are made on a glass surface. As layers of CaP are deposited, the electrical properties of these layers will differ over time. This deposition of CaP, which is used as a model mineral, is proposed as a candidate to replace bone grafts. Regarding capacitive behaviour, this ceramic­based composite introduces changes over time, when linked to an electrical equivalent circuit. The capacitive element represents progression of the layer thickness of CaP. Results have proven the use of this method to study the kinetics of a range of biomaterial degradation or biomineralisation processes which results in changes to an electrically insulating coating. The routine use of imaging in clinical practice has a bilateral function, to provide secondary endpoints that add to the primary health outcomes and to investigate the fundamental mechanisms of regeneration successes or failures. This research puts the focus on early­stage clinical trials, namely on imaging the primary endpoints like assessing structural responses of the tissue, monitoring adverse reactions and analysis of biomaterials. By adding a new dimension to the EIS method, the use of EIT will give the possibility to set up a novel technological platform for a label­free monitor tool. It is a non­invasive, real­time, non­ionizing and inexpensive imaging modality that is used to image the conductivity distribution inside the subject under test. In biomedical applications, the different conductivity distributions can show the functional properties of the subject due to the inhomogeneous bioelectrical properties of the tissue. It is an emerging imaging technique that has the potential to be used in a variety of biomedical applications. However, there is one major downside of this technique, the reconstruction problem of EIT is severely ill­posed. This means that the definition of a correct model is essential to converge towards an analytical acceptable solution. In this work, an in­depth study is performed to achieve the most optimal way of solving the inverse problem, which leads to noise suppression and reproducible results. In this work, a custom­made impedance analyser, in combination with a matrix multiplexer, is used as a measurement setup for the initial measurements. As more and more measurements from different case studies, all involving EIT, led to positive outcomes within the range of expectations, the test setup required an upgrade. Not only is the form­factor is taken into consideration, but other properties like measurement speed, accuracy, precision and stability are also all taken into account. A final setup is made using a small scale measurement device in combination with custom­made hardware to execute parallel measurements, as an improvement regarding the temporal resolution. An applicability study is set up to develop an entire framework, which in combination with the custom hardware can detect cellular growth within a predefined spatial domain. Images at predefined time intervals are taken to identify the different phases of cellular growth. Also, the concept is extended towards the development of a multi­purpose framework to make besides in vitro, also in vivo measurements. Besides the advantages which can be used in the biomedical field, EIT also provides options to be used in multiple applications in the health care sector. It is a reliable technique for radiation­free medical imaging ranging from real­time monitoring of bone fracture repair to lung functioning. The work on the medical applicability of EIT explores the prospect of printing a wearable bioimpedance sensor on textiles for imaging. Screen printing and mask printing are applied for the fabrication of the sensor on a textile substrate. The imaging is carried out with this sensor, which is worn on the human body. The textile sensor, made in the form of a bracelet, is applied on the arm to make cross­sectional images that visualise bone features like shape, size and position. Although the EIT images have a low resolution and similar results are seen on Computed Tomography (CT) scans. Having such wearable sensors comes certainly with advantages, i.e., portability, lower costs and general ease of use. Similar is the case of the lung images, delivered by a stretchable sensor worn on the thorax. Apart from demonstrating the printed sensor for EIT imaging, the study shows the image rendering quality dependency over the frequency of the signal and the number of electrodes. This work could initiate further research on wearable EIT based health monitoring devices. Taking together, EIT promises to become a valuable tool in multimodal applications. Applications enclosed within a biomedical environment, i.e., imaging cellular behaviour (cell growth, migration and morphological changes) as a response to the introduction of drugs or biomaterials, can be seen as one of the most profound examples. The same can be said of using EIT within a medical environment. However, as known, the spatial resolution of this technique is just a fraction of the resolution compared to CT scans. Nevertheless, the use of EIT can facilitate clinical acceptance of bedside imaging as an indicative factor when it comes to monitoring the functionality of lungs, heart or bladder. Previous work included interpretation of data on prior knowledge and experience of the researcher as well as the ability to reason, generalise and discover meaning. However, this comes all with a human error factor. Interpretation of one person will not be the same as the other which may lead to contradictions. This is why the quantification of such results into discrete solutions can lead to a more concise way of analysis. Using a Neural Network (NN) to classify data into predefined classes can lead to the elimination of human error. Using Artificial Intelligence (AI) in this field of study can drastically reduce the cost and time involved in analysing scans, potentially allowing more scans to be taken to better target treatment as each scan can automatically be analysed and interpreted. Work regarding the use of AI within a bio(medical) environment describes a feasibility study for reducing the complexity of a NN. This is done by compressing the model to its minimal size, while still preserving its accuracy. The benefits of this approach include the possibility of removing input data on the system which does not give a significant contribution to the accuracy of the model. This has the consequence of the removal of sensors that are not relevant and thus suppressing the costs and reducing the size of a standalone smart device. As NN models are hungry for data, providing large amounts of data while still conserving a compact setup is a major challenge. A technique is shown to select qualitative data from the training dataset, while still preserving an acceptable accuracy. The applicability study involving the determination of aqueous solutions can be used as a use case. When the inputs are analysed, concerning their accuracy contribution within the model, the exclusion is done of inputs that hold minor contributions. This elimination process is done by making use of the Layer­wise Relevance Propagation (LRP) score, a process which executes a conservative relevance inversely pass of the NN. Neurons that contribute the most to the next layer will receive a higher score, knowing this, an input node can be marked as relevant. At this point, the possibility is proven to have a reduced model in terms of storage costs. This method gives the option to integrate the NN model inside a compact and low­power standalone device. Such device is capable of edge­processing within an AI capable architecture and so removing the need for a centralised processing unit. This dissertation includes an in­depth study of how impedance data can be used within both a medical and biomedical environment. Different devices are XXVI used within a variety of setups all including a common variable, which is gaining insight into the impedance variable. Where impedance data mainly gives results in the frequency domain, extensive research is conducted on this part to further expand the knowledge that is retrieved from impedance measurements. This extends within the time domain. By the assessment of frequency sweeps in the function of time, knowledge is retrieved on temporal changes for a specific frequency range. Lastly, the spatial domain is investigated extensively to gain insight into the electrical properties of subjects under test. This is done by forming a tomographic image of that domain, within a planar field, which is inferred from surface electrode measurements. The next field of study which is looked into is multivariable analysis. More specifically, how a predefined model can be compressed to include only the minimal required complexity, while still preserving accuracy. Removing low­impact nodes has a direct impact on reducing the complexity of the model which has benefits such as having a smaller digital footprint, requiring less computational processing resources and making decisions based on the model can be done faster. At this point, different analysis techniques are introduced as well as described, investigated as well as tested. This shows the purpose of having such a variety of techniques can positively benefit researchers as different methods give different insights. In general, impedance data can be interpreted within the three main domains. These domains are the frequency, time and spatial domain. This dissertation describes each one of these as well as the relevant subdomains.

De implementatie van technologie in de bio(medische) wereld is een interessant onderwerp aan het worden, niet alleen vanuit het perspectief van de onderzoekers, ook van bedrijven met het oog op het financiële gedeelte omdat de commercialisering van dergelijke producten veel potentieel biedt. In de regeneratieve geneeskunde zijn klinische analyses onmisbaar voor de karakterisatie van het lichaam zijnde zelfhelend proces, om beschadigd weefsel te herstellen. Het hoofddoel van regeneratieve geneeskunde is het verkrijgen van een natuurlijke manier van herstellen, dit door het voorzien van cellen, groei factoren en andere biologische moleculen. In dit werk wordt het bepalen van de vooruitgang, in functie van de tijd, gedaan door twee bekende methodes. Eerst en vooral wordt het gebruik van Electrical Impedance Spectroscopy (EIS) van naderbij bekeken, waar het frequentie spectrum als primaire bron van informatie wordt gezien. Naast deze methode wordt Electrical Impedance Tomography (EIT) als tweede en meer complexe methode gebruikt voor de analyse van de impedantie data om op deze manier spatiale informatie in kaart te brengen. Onderzoek naar synthetische materialen die gebruikt kunnen worden voor het nabootsen van eigenschappen van geënt bot, het is een onderzoekstak die belangrijker aan het worden is. Binnen deze context is het gebruik van elektrische impedantie spectroscopie voorgesteld aan de hand van een lab­on­chip apparaat. Een sensor is ontwikkeld om de vooruitgang te bekijken van de resorptie van kandidaat biomaterialen alsook om bot mineralen te modelleren door middel van osteoclasten. Door gebruik te maken van lift­off fotolithografie zijn paren van verweven elektrodes gemaakt op glas. Op het moment dat er calciumfosfaat laag per laag wordt afgezet, worden de elektrische eigenschappen van deze lagen nauwlettend in het oog gehouden. Deze veranderingen worden gelinkt aan een elektrisch equi valent circuit, waar de capaciteit de laagdikte van de calciumfosfaat weerspiegeld. Resultaten hebben het nut bewezen van deze methode om het kinetisch gedrag te bestuderen van verscheidene biomaterialen degradaties of biomineralisatie processen die resulteren in veranderingen als elektrisch isolerende coating. Het regelmatig gebruik van beeldvorming in de klinische wereld heeft een bilaterale functie, het interpreteren van een resultaat vanuit meerdere invalshoeken biedt mogelijkheden. Dit alles, naast de primaire gezondheidsresultaten maar ook om inzicht te krijgen in de fundamentele mechanismes van een succesvolle of gefaalde regeneratie. Dit onderzoek focust zich op vroegtijdige klinische proeven, het voorziet namelijk beeldvorming in de finale stappen van dergelijke proeven. Proeven zoals het bekijken van structurele reacties in weefsel, bestuderen van bijwerkingen en analyse van biomaterialen. Door het toevoegen van een nieuwe dimensie aan de eerder vermelde EIS, gaat het gebruik van EIT een mogelijkheid geven om een nieuw technologisch platform op te zetten dat gebruik maakt van een label­vrije analyse techniek. Het is een niet invasieve, real­time, niet ioniserende en goedkope beeldvormingsmodaliteit die gebruikt wordt om de conductiviteitsdistributie in kaart te brengen binnen het te testen domein. In biomedische applicaties kunnen de verschillende conductiviteitsdistributies inzicht geven in de functionele eigenschappen van het te testen object, dit door de inhomogene bio­elektrische eigenschappen van weefsel. Het is een opkomende techniek die het potentieel heeft om toegepast te worden in verscheidene biomedische toepassingen. Echter, is er wel een groot nadeel aan deze techniek, het reconstructieprobleem heeft geen eenduidige oplossing. Dit betekent dat de definitie van een correct model essentieel is om te kunnen convergeren naar een analytisch aanvaardbare oplossing. In dit werk wordt er een diepgaande studie uitgevoerd om de meest optimale manier te bereiken om het inverse probleem op te lossen, dit leidt uiteindelijk tot ruisonderdrukking en reproduceerbare resultaten. In dit werk is een op maat gemaakte impedantie analyzer gebruikt, dit in combinatie met een matrix multiplexer. Deze meetinstrumenten worden gebruikt als de initiële meetopstelling. Vanaf het moment dat meer en meer metingen een positieve uitkomst vertoonden, dit binnen het bereik van de verwachtingen en komende uit verschillende studies, moest de meetopstelling een upgrade ondergaan. Niet alleen is de vormfactor in acht genomen, ook met de snelheid, nauwkeurigheid, precisie en stabiliteit is er rekening gehouden. Een finale opstelling is gemaakt door middel van een kleinschalig meetapparaat te gebruiken en dit in combinatie met zelfgemaakte hardware opstelling, om op deze manier parallelmetingen te doen. Deze parallelmetingen verbeterden op deze manier de discrete resolutie van een meting met betrekking tot tijd. Een toepasselijkheidsstudie is opgezet voor de ontwikkeling van een volledig platform dat in combinatie met de zelfgemaakte hardware celgroei kan detecteren binnen een voorgedefinieerd spatiaal domein. Beelden op voorgedefinieerde tijdsintervallen worden genomen om de verschillende fases van celgroei te identificeren. In toevoeging van dit alles wordt het concept uitgebreid naar de ontwikkeling van een multifunctioneel platform om zowel in vitro metingen te doen als in vivo metingen. Naast de voordelen die kunnen gebruikt worden binnen de biomedische tak kan EIT ook gebruikt worden in verschillende applicaties binnen de gezondheidszorg. Het is een betrouwbare techniek voor radiatievrije medische afbeeldingen te vormen, dit gaande van het real time bestuderen van botbreuken tot het bekijken van longfunctionaliteit. Het onderzoek naar de medische toepasbaarheid van EIT verkent het perspectief van het printen van een draagbare bio­impedantiesensor op textiel voor beeldvorming. Zeefdruk en maskerdruk werden toegepast voor de fabricage van de sensor op een textielsubstraat. De beeldvorming werd uitgevoerd met desbetreffende sensor, die gedragen werd op het menselijk lichaam. De textielsensor, gemaakt in de vorm van een armband, is aangebracht op een arm voor het maken van een cross sectionale afbeelding om op deze manier kenmerken in beeld te brengen zoals de vorm, grootte en positie. Hoewel elektrische EIT afbeeldingen een lage resolutie hebben en gelijkaardige resultaten bekomen zijn met Computed Tomography (CT) scans. Het hebben van zulke draagbare sensoren heeft zeker en vast zijn voordelen, voordelen zoals de draagbaarheid, lagere kosten en het algemeen gebruiksgemak. Een gelijkaardig geval is het nemen van afbeeldingen van de thorax, dit ook door middel van de rekbare sensor. Naast de demonstratie van het gebruik van de geprinte sensor, toont de studie ook de afhankelijkheid van beeldweergave kwaliteit in functie van de frequentie van het signaal aan en het aantal elektroden dat gebruikt is. Dit werk zou verder onderzoek kunnen initiëren naar draagbare EIT gebaseerde apparaten voor gezondheidsbewaking. Als men alles in acht neemt is EIT een veelbelovende en waardevolle techniek die ingezet kan worden in multimodale toepassingen. Een toepassing binnen de biomedische omgeving zoals het in beeld brengen van celgedrag (celgroei, migratie en morfologische veranderingen) als reactie na het toevoegen van medicijnen of biomaterialen, kan gezien worden als een van de meest diepgaande voorbeelden. Een gelijkaardige verantwoording kan gegeven worden voor de medische wereld. Dit alles hoewel het echter geweten is dat de spatiale resolutie van EIT slechts een fractie is in vergelijking met die van de CT scans. Desalniettemin kan het gebruik van EIT de klinische acceptatie van beeldvorming, aan de patiënt zijn eigen bed, als een indicatieve factor vergemakkelijken. Dit als het gaat om het bewaken van de functionaliteit van longen, hart of blaas. Het werk tot nu toe omvatte de interpretatie van de data op basis van voorkennis en ervaring van de onderzoeker net als de kundigheid om te redeneren, generaliseren en identificeren. Echter heeft dit alles de ongewenste invloed van een menselijke fout. De interpretatie van de ene persoon zal niet hetzelfde zijn als die van een andere. Dit is waarom de kwantificatie van dergelijke resultaten naar verschillende oplossingen kunnen leiden, namelijk onder andere tot een meer eenduidige manier van analyses voeren. Door gebruik te maken van een Neural Network (NN) kan data geclassificeerd worden in vooraf gedefinieerde klassen. Op deze manier worden eerder vernoemde menselijke fouten geëlimineerd. Door binnen dit studiegebied gebruik te maken van Artificial Intelligence (AI) kunnen de kosten, net als de tijd die nodig is om scans te analyseren, drastisch verminderen. Op deze manier kunnen meerdere scans genomen worden om zo gerichtere resultaten te verkrijgen aangezien dergelijke scans automatisch geanalyseerd en geïnterpreteerd worden. Het gebruik van AI in de bio(medische) omgeving omschrijft een haalbaarheidsstudie voor het reduceren van de complexiteit van een NN. Dit is gedaan door het model te comprimeren naar zijn minimale grootte, terwijl de nauwkeurigheid wordt behouden. Het voordeel bij deze manier van werken is de mogelijkheid om invoerdata te elimineren, data die geen significante bijdrage levert aan de nauwkeurigheid van het model. Dit heeft als gevolg dat sensoren die niet meer relevant zijn kunnen verwijderd worden en op deze manier zullen de kosten gereduceerd worden net als de grootte van een standalone apparaat. Zoals algemeen geweten vereist een NN heel veel data. Het voorzien van zulke grote hoeveelheden van data, terwijl het behoud van een compacte setup in acht wordt genomen, is een grote uitdaging. Een techniek wordt getoond om kwalitatieve data te selecteren van de trainingsdataset, terwijl een acceptabel nauwkeurigheid steeds behouden wordt. Het toepasbaarheidsonderzoek met de bepaling van waterige oplossingen in flow kan gebruikt worden als use case. Wanneer de invoerdata worden geanalyseerd, op basis van de nauwkeurigheidsbijdrage binnen het model, gaat het excluderen van datapunten gedaan worden bij gegevens die een minimale bijdrage leveren aan het model. Dit eliminatieproces werd gedaan door gebruik te maken van de Layer­wise Relevance Propagation (LRP) score, een proces dat op een conservatieve relevante manier invers door het NN gaat. Neuronen die het meest bijdragen aan de volgende laag krijgen een hogere score toegewezen, dit wetende kan een invoer node gemarkeerd worden als relevant. Op dit moment is het bewezen dat een model, in opzicht van opslagcapaciteit, op een optimale manier gereduceerd kan worden. Deze methode geeft de optie om een NN model te integreren in een compact en laag verbruik standalone toestel. Dergelijk toestel beschikt over de mogelijkheid van edge­processing door middel van een AI compatibele architectuur en zo de eliminatie doet aan de nood van een gecentraliseerde verwerkingseenheid. Dit proefschrift omschrijft een diepgaande studie hoe impedantie gebruikt kan worden binnen zowel de medische als biomedische wereld. Verscheidene toestellen worden gebruikt binnen een variëteit van onderzoeksopstellingen die allemaal een gemeenschappelijke factor delen, dit is inzicht krijgen in de impedantie variabele. Waar impedantie hoofdzakelijk resultaten vertoond in het frequentie domein, zal uitgebreid onderzoek kunnen aantonen dat het verbreden van de kennis mogelijk is met betrekking tot het analyseren van deze impedantiedata. Dit is nog verder uitbreidbaar, met name in het tijddomein. Door de beoordeling van frequentiespectra in functie van de tijd, wordt kennis verkregen van tijdsafhankelijke variabiliteit voor een specifiek frequentiebereik. Ten slotte wordt het ruimtelijk domein uitgebreid onderzocht om inzicht te krijgen in de elektrische eigenschappen. Dit wordt gedaan om een tomografisch beeld van dergelijk domein te vormen, binnen een vlak veld dat wordt afgeleid uit metingen van de oppervlakte­elektrode. Een volgend onderzoekdomein is het gebruik van machine learning, meer specifiek, in welke mate een model gecomprimeerd kan worden door enkel en alleen de minimale complexiteit te behouden maar dit nog steeds met behoud van nauwkeurigheid. Het verwijderen van nodes die weinig tot geen impact hebben op de nauwkeurigheid van een model hebben als onmiddellijke impact het reduceren van de complexiteit van een model. Dit brengt namelijk enkele voordelen met zich mee, namelijk het hebben van een kleinere digitaal voetafdruk, minder rekenkracht nodig hebben om data te verwerken alsook kan het maken van beslissingen op basis van het model sneller gebeuren aangezien het minder complex is. Op dit moment zijn er verschillende analyse technieken geïntroduceerd alsook beschreven, onderzocht en getest. Dit toont het doel aan van het hebben van dergelijke technieken die een positieve bijdrage kunnen leveren aan onderzoekers aangezien verschillende methodes andere inzichten kunnen geven. Algemeen gezien kan impedantie geïnterpreteerd worden binnen de drie hoofddomeinen. Deze zijn het frequentie, tijds en spatiaal domein. Dit proefschrift omschrijft elk van deze domeinen, tevens behandelt het ook de relevante subdomeinen.