When helpers go above and beyond: characterization of cytotoxic CD4 + T cells in multiple sclerosis

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is the most common neurological disorder in young adults, and has a huge impact on day-to-day life of patients. MS often limits these persons in pursuing their dreams and ambitions regarding professional careers, starting a family, and participating in social activities. While today several treatment options for especially the early phase of MS exists, no cure is currently available. A specific type of immune cell, called T cell, is thought to be one of the cells responsible for development of MS and its progression in time. T cells can be divided into many subtypes with each its own function. While more and more information has been gathered on the role of T cells in MS, it is becoming clear that there is a need for new therapies that can very specifically eliminate the bad types of T cells and leave the good types of T cells intact. In this dissertation, I focus on the subset of CD4+ T cells that have cytotoxic properties (called CD4 CTL), meaning that these cells can directly kill other cells. There is some evidence in literature that CD4 CTL go to the brain of MS patients, where they can attack oligodendrocytes. These oligodendrocytesform a protective lining around our nerves, and death of these cells causes the characteristic symptoms of MS like numbness, fatigue, weakness, and loss of vision. In this work, CD4 CTL are studied in great detail to uncover specific features of these cells, which might be specifically targeted in new therapies. It is found that several types of CD4 CTL exist, with some types better equipped to cause damages than others. Additionally, CD4 CTL are shown to be able to leave the blood circulation and reach the brain of MS patients. Some evidence is presented that two markers in particular, called CRTAM and Eomes, might be responsible for this. Furthermore, CD4 CTL are found to be insensitive to Tregs, another type of T cells that normally keep other immune cells in check and prevent them from harmful overreacting. CD4 CTL themselves interact with other T cells to make these cells more capable of causing inflammation. Considering all this information together, this dissertation provides insights into how CD4 CTL have the potential to cause or worsen MS. Future research should be conducted to confirm that specific subtypes of CD4 CTL, to be recognized by markers like CRTAM, Eomes, and specific cytotoxic molecules, can be targeted with new therapies to limit disease progression of MS patients.

Multiple sclerose (MS) is de meest voorkomende neurologische aandoening bij jongvolwassenen, met een heftige impact op het dagelijkse leven van patiënten. Zij worden hierdoor vaak beperkt in het najagen van hun ambities en dromen op het gebied van werk, familieleven en sociale activiteiten. Ondanks dat er momenteel meerdere behandelingen voor MS beschikbaar zijn, is er nog geen geneesmiddel voor MS. Een specifieke soort immuuncel, genaamd de T-cel, lijkt een van de cellen te zijn die verantwoordelijk is voor het ontstaan en verergeren van MS. T-cellen kunnen onderverdeeld worden in vele verschillende soorten, elk met hun eigen specifieke rol. Nu er meer en meer informatie beschikbaar komt over de rol van Tcellen in MS, wordt het steeds duidelijker dat het nodig zal zijn om nieuwe medicijnen te ontwikkelen die heel specifiek de slechte T-cellen kunnen vernietigen, en de goede T-cellen met rust laten. In dit proefschrift onderzoek ik een subset van CD4+ T-cellen die cytotoxische capaciteiten heeft, dit wil zeggen dat deze cellen andere cellen direct kunnen doden. Deze cellen worden ook wel CD4 CTL genoemd. Er bestaan reeds aanwijzingen dat CD4 CTL naar de hersenen van MS-patiënten kunnen gaan, en daar oligodendrocyten kunnen doden. Oligodendrocyten zijn cellen die een beschermende laag rondom onze zenuwen vormen, en als deze cellen dood gaan zorgt dat voor de karakteristieke symptomen van MS zoals tintelingen of een doof gevoel, vermoeidheid, krachtverlies en oogproblemen. In dit project zijn CD4 CTL op detailniveau bestudeerd en beschreven om nieuwe kenmerken te vinden die heel specifiek zijn voor deze cellen, zodat deze kenmerken gebruikt kunnen worden om nieuwe medicijnen te ontwikkelen. Hieruit blijkt dat verschillende soorten CD4 CTL bestaan, waarvan sommige soorten meer in staat lijken te zijn om schade aan andere cellen aan te brengen. Daarnaast wordt aangetoond dat CD4 CTL in staat zijn om de bloedsomloop te verlaten en in de hersenen van MS patiënten binnen te dringen. Er worden eerste bewijzen getoond dat dit mogelijk te wijten is aan twee specifieke merkers, CRTAM en Eomes genaamd. Ook is gevonden dat CD4 CTL ongevoelig zijn voor Tregs, dit is een specifieke soort T-cellen die er speciaal op gericht is om andere immuun cellen in toom te houden en te voorkomen dat deze schade veroorzaken door te sterke ontstekingsreacties. CD4 CTL zorgen er daarnaast zelf voor dat andere T-cellen erger reageren tijdens ontstekingen. Al deze informatie tezamen geven meer inzicht in de manieren waarop CD4 CTL in staat zijn om een rol te spelen bij het ontstaan of verergeren van MS. Toekomstig onderzoek is nodig om te bevestigen dat specifieke subtypes van CD4 CTL, aangeduid door CRTAM, Eomes en specifieke cytotoxische moleculen, met nieuwe medicaties aangepakt kunnen worden om zo het ziekteproces van MS te beperken.