Fatty acid elongation in neuroinflammation and remyelination

Abstract

Multiple sclerose (MS) is een chronische auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door ontstekings- en neurodegeneratieve processen in het centrale zenuwstelsel (CZS). De pathologie van MS wordt gekenmerkt door het ontstaan van focale laesies als gevolg van een auto-immuunaanval, wat leidt tot demyelinisatie en diffuse neurodegeneratie in het centrale CZS. Remyelinisatie, het proces waarbij beschadigde zenuwvezels hersteld worden door de vorming van nieuw myeline, faalt vaak bij MS, wat bijdraagt aan neurodegeneratie en de chronische achteruitgang van de ziekte. Remyelinisatie is een belangrijk endogeen regeneratief proces dat de activatie en rekrutering van oligodendrogliale voorlopercellen (OPC's) naar de laesies vereist, gevolgd door hun differentiatie tot volwassen myeliniserende oligodendrocyten. Oligodendrocyten zijn gespecialiseerde gliale cellen in he CZS die een cruciale rol spelen bij de productie van myelineschedes. Deze schedes vormen een isolatielaag rond de axonen en dragen zo bij aan de efficiënte geleiding van zenuwimpulsen. Daarnaast voorzien oligodendrocyten neuronen van trofische factoren en ondersteunen ze het metabolisme van neuronen. In de laesies van MS hopen perifere macrofagen en microglia uit het CZS zich op. Deze fagocyten vertonen zowel schadelijke als nuttige functies in de pathogenese van MS. Ze bevorderen neuro-inflammatie, demyelinisatie en neurodegeneratie, maar ruimen ook beschadigd myeline op, wat een essentiële stap is voor remyelinisatie. In de laesies van MS leidt de intracellulaire ophoping van lipiden tot polarisatie van het fenotype van deze fagocyten, waarbij een onderscheid wordt gemaakt tussen het klassiek geactiveerde fenotype (pro-inflammatoir) en het alternatief geactiveerde fenotype (anti-inflammatoir, herstel bevorderend). In eerste instantie leidt de opname van myeline tot een verschuiving van fagocyten naar een herstel bevorderend fenotype, waarbij ook neurotrofe factoren worden geproduceerd. Echter, bij aanhoudende internalisatie van myeline ontstaan er ontstekingsbevorderende schuimige fagocyten die het herstel van het CZS belemmeren. Vetzuren en hun metabolieten spelen een essentiële rol in de homeostase van de hersenen en hebben invloed op diverse neurale functies, zoals neurogenese en synaptogenese. Het is opmerkelijk dat de myelineschede voor een groot deel uit lipiden bestaat (70-85%). Met uitzondering van cholesterol maken alle lipiden die deel uitmaken van de myeline gebruik van vetzuren als hun basiselementen. Een verandering in het vetzuurmetabolisme speelt een belangrijke rol bij MS en leidt tot veranderingen in het lipidenprofiel in het CZS en de cerebrospinale vloeistof in vergelijking met gezonde personen. Vetzuren spelen een belangrijke rol in het ziekteproces van MS en kunnen zowel gunstige als nadelige effecten hebben. Dit is afhankelijk van hun ketenlengte, verzadigingsgraad en de concentraties van de verschillende type vetzuren in het bloed en de hersenen. Vetzuren spelen een rol bij het reguleren van de ontstekingsreactie bij MS doordat ze de werking van verschillende type immuuncellen zoals fagocyten en T-cellen beïnvloeden. Ondanks de ontwikkeling van effectieve therapieën die MS-aanvallen verminderen door de focale ontstekingen in de hersenen te onderdrukken, blijft er een grote nood voor een effectieve behandeling van de progressieve vormen van MS. De huidige therapieën bieden slechts gedeeltelijke bescherming tegen de neurodegeneratieve component van MS. Naarmate de ziekte vordert en de leeftijd toeneemt, neemt de ontstekingsactiviteit bij MS af, waardoor ontstekingsremmende therapieën niet effectief zijn in de latere stadia van de ziekte. Hierdoor dienen er therapieën ontwikkeld worden die neurodegeneratie kunnen voorkomen en de functie van het centrale zenuwstelsel kunnen herstellen. Het doel van dit project was om de rol van vetzuren bij remyelinisatie te onderzoeken en te bevorderen door in te grijpen in de vetzuursynthese. Mijn bevindingen tonen aan dat het vetzuurmetabolisme een centrale rol speelt in neuroinflammatie en remyelinisatie. Vetzuren worden verlengd door enzymes genaamd ELOVLs. In hoofdstuk 2 toonde ik aan dat de expressie van deze enzymes in MS-laesies veranderd is. Met name ELVOL6 wordt sterk opgereguleerd in deze laesies. Daarnaast heb ik in dit hoofdstuk aangetoond dat ELOVL6 de activiteit van fagocyten in de hersenen en zo de progressie van MS-laesies reguleert. Mijn bevindingen tonen aan dat de afwezigheid van Elovl6 een herstel bevorderend fenotype in macrofagen induceert door de productie van S1P te verhogen. S1P is een belangrijke regulator van het cellulair lipidenmetabolisme, en de endogene aanmaak van dit op vetzuren gebaseerd lipide werd recentelijk geïdentificeerd als een belangrijke regulator van door ABCA1 gemedieerde cholesterol-efflux in macrofagen. De ABCA1-transporter speelt een belangrijke rol bij het handhaven van de cellulaire cholesterolhomeostase door te zorgen voor reverse cholesterol transport, de afvoer van colesterol uit cellen. Onze gegevens suggereren dat S1P-gemedieerde activatie van de nucleaire PPARγ-receptor versterkt wordt in Elovl6-deficiënte macrofagen na blootstelling aan myeline en ten grondslag ligt aan de waargenomen vermindering van de lipidelading in Elovl6-deficiëntie macrofagen. PPARγ-activatie bevordert de polarisatie van macrofagen naar een anti-inflammatoir fenotype door het verminderen van de expressie pro-inflammatoire cytokines, waaronder TNFα, IL-6 en IL-1. Deze bevindingen tonen aan dat ELOVL6 bijdraagt aan de vorming van schuimcellen, evenals een verschuiving in de vetzuurbalans. De afwezigheid van ELOVL6 zorgt voor een verhoging van ontstekingsremmende vetzuren een verlaging van ontstekingsbevorderende vetzuren. In hoofdstuk 3 toon ik aan dat Elovl6- deficiëntie ook beschermende en herstelbevorderende effecten heeft in ex vivo en in vivo modellen voor de- en remyelinisatie. Bovendien heb ik aangetoond dat ELOVL6 een directe invloed heeft op de proliferatie, migratie en differentiatie van oligodendrocyten. Al met al duiden onze resultaten er op dat ELOVL6 een potentieel doelwit is voor de ontwikkeling van een herstelbevorderende therapie voor MS. Om de implicaties van deze resultaten beter te begrijpen, dienen toekomstige studies zich te richten op de ondeliggende mechanismen van de regulatie van vetzuurverlenging en de functie van de geproduceerde vetzuren. Momenteel is er weinig kennis van de rol van verschillende soorten vetzuren in de differentiatie van oligodendrocyten en remyelinisatie. Onze gegevens suggereren bijvoorbeeld aan dat Elovl6-deficiëntie leidt tot verhoogde niveaus van vetzuren die geassocieerd worden met ontstekingsremmende en herstel bevorderende eigenschappen. Gespecialiseerde inflammatie reducerende lipidenmediatoren vormen een familie van bioactieve metabolieten die een krachtige rol spelen als onstekingsremmers, waardoor immunreacties worden onderdrukt en herstelprocessen worden gestimuleerd. Hierdoor kunnen ze de differentiatie van OPC's bevorderen en bijdragen aan de vorming van myeline. Tenslotte heb ik in hoofdstuk 4 een vergelijkende analyse gedaan van actieve genen in macofagen en micoglia, subtypen van fagocyten die betrokken zijn in de pathologie van MS. De verkregen resultaten tonen aan dat deze cellen intrinsiek verschillen in hun vermogen om myeline op te nemen en te verwerken. In vergelijking tot macrofagen blijken microglia minder reactief te zijn na blootstelling aan myeline en te beschikken over een efficiënter vermogen om myeline te fagocyteren en de myeline lipiden te verwerken. Deze verschillen tussen macrofagen en microglia kunnen van cruciaal belang zijn om hun functionele verschillen op te helderen en nieuwe, specifiekere therapieën te ontwikkelen voor MS die zich richten op deze celtypen.