Pyridoxamine limits cardiac dysfunction after doxorubicin chemotherapy and does not affect doxorubicin efficacy on rat mammary tumor cells

Abstract

Hoewel doxorubicine (DOX) een doeltreffend kankermedicijn is, veroorzaakt het dosis-afhankelijke toxische effecten op het hart. Het vitamine B6-derivaat pyridoxamine (PM) verbetert de hartfunctie na DOX behandeling. De onderliggende cardioprotectieve mechanismen van PM en het effect ervan in kanker zijn nog onbekend. In deze studie willen we de onderliggende mechanismen van PM onderzoeken en of PM de anti-tumoractiviteit van DOX tegengaat. Vrouwelijke Sprague Dawley-ratten werden wekelijks behandeld met een zoutoplossing (CTRL), DOX (2 mg/mL), PM (1 g/L) of DOX en PM gedurende acht weken. DOX verhoogde de genexpressie van de pro-inflammatoire marker IL-1β, de macrofaagmarker CD68 en de M2a-macrofaagmarker CD163. DOX-behandelde dieren vertoonden een verhoging in lipiden peroxidatie en mitochondriale schade. PM verminderde CD68 en CD163, en voorkwam mitochondriale schade. Ten slotte toonden in vitro experimenten een afname in de levensvatbaarheid en proliferatie van LA7 cellen na blootstelling aan DOX (1 µg/mL), samen met verhoogde levels van caspase-3. Gelijktijdige behandeling met PM had geen invloed op deze parameters. Samengevat, PM beschermt het hart na behandeling met DOX door de reductie in macrofagen en het voorkomen van mitochondriale schade. PM werkt de anti-tumorwerking van DOX niet tegen, wat veelbelovend is voor kankerpatiënten die lijden aan cardiotoxiciteit. Of PM ook een effectieve cardiobeschermende behandeling is in een preklinisch kankermodel in combinatie met DOX-behandeling, vereist verder onderzoek.