Dynamic borrowing of information from multiple historical trials using the power prior approach

Abstract

Bij het opzetten van een gerandomiseerde klinische studie zijn er vaak eerdere (historische) onderzoeken beschikbaar die zijn uitgevoerd onder gelijkaardige condities als de huidige (nieuwe) studie. Het opnemen van deze historische data in de analyse van de huidige studie kan economische en ethische voordelen opleveren, aangezien er minder pati¨enten risico lopen en conclusies eerder kunnen worden getrokken. Men moet er echter voor zorgen dat de historische en huidige data voldoende vergelijkbaar zijn om vertekende resultaten en conclusies te voorkomen. In dit proefschrift onderzoeken we Bayesiaanse methoden voor het extraheren van informatie uit historische data voor de analyse van de huidige data. Onze focus is op het extraheren van informatie uit de controlearm van gerandomiseerde klinische studies en op methoden met meerdere historische klinische studies. We hebben vooral de twee belangrijkste benaderingen hieromtrent onderzocht, namelijk de power prior en de meta-analytische voorspellende (MAP) prior. De power prior-benadering past de informatie uit historische gegevens op een data-gebaseerde manier aan, door de aannemelijksheidsfunctie van de historische data te verheffen tot een macht kleiner dan 1. De MAP prior maakt gebruik van een meta-analytisch model om historische gegevens te integreren in de huidige data, rekening houdend met de heterogeniteit van de historische en huidige data. De power prior werd aanvankelijk voorgesteld voor het geval van ´e´en historische klinische studie. Deze benadering hebben we aangepast voor meerdere historische studies. Elke klinische studie, althans de controlearm ervan, wordt dan op een gewogen manier meegenomen bij de analyse van de huidige data, waarbij de weging wordt gebaseerd op de discrepantie tussen de historische controlearm en de huidige controlearm. Vervolgens hebben we de DMPP-benadering (Dependent Modified Power Prior) ge¨ıntroduceerd, die een hi¨erarchische structuur hanteert voor de gewichten van de historische klinische studies. Indien de historische en huidige controledata vergelijkbaar zijn, wordt met de DMPP-benadering meer historische informatie meegenomen dan met voorgaande methodes. Daardoor is er een grotere statistische power voor het detecteren van een behandelingseffect in de huidige studie. We hebben tot slot een robuuste versie van de laatste techniek ontwikkeld, die rekening houdt met een mogelijk conflict tussen de historische en huidige data. We hebben de ‘power prior’-techniek ge¨evalueerd wanneer de pati¨enten in de historische studies en de huidige studie verschillen in een aantal gemeten factoren, bijvoorbeeld wanneer de leeftijdsverdeling verschilt tussen de historische en huidige data. Daartoe hebben we de power prior-benadering uitgebreid tot het lineaire regressiemodel. Onze simulatieresultaten tonen aan dat de DMPP-benadering waarbij relevante factoren (confounders) in het model worden opgenomen, bij benadering een nominaal type I-foutenpercentage bereikt, met een hogere statistische power dan andere benaderingen. Wanneer deze factoren niet in het model worden opgenomen, geeft de DMPP-benadering een enigszins verhoogd type I-foutenpercentage. De berekening van de power prior-benadering met behulp van Markov chain Monte Carlo technieken is vaak een uitdaging, omdat de gewichten van de historische studies telkens opnieuw moeten worden berekend bij elke iteratie en omdat dit binnen een integraal moet gebeuren. Om dit probleem aan te pakken, hebben we een alternatieve strategie ontwikkeld en toegepast op basis van een ‘path sampling’ algoritme. Deze techniek hebben we gebruikt voor de power prior-benadering van het negatief binomiale model in geval de uitkomst een aantal is. We concluderen dat de keuze van de meest geschikte Bayesiaanse techniek om informatie uit historische data te halen, afhangt van de karakteristieken van de verzamelde data, zoals het aantal historische controlearmen en de discrepantie tussen de historische controlearmen onderling en de discrepantie tussen de historische en huidige data. De power prior-benadering kan dan de voorkeur verdienen boven de MAP-priortechniek wanneer er een beperkt aantal historische studies is en de berekening ervan haalbaar is. Ten slotte moeten we toegeven dat alle (dynamische) methodes een inflatie van het type I-foutenpercentage kunnen veroorzaken, zelfs wanneer de gegevens van de controlearmen en de gegevens van de huidige controlearm zeer vergelijkbaar zijn. Of dergelijke methoden in de praktijk wel of niet zullen worden geaccepteerd, zal afhangen van de vraag of de focus van het klinische onderzoek alleen ligt op het behoud van het type I-foutenpercentage of dat er een balans wordt gezocht tussen het type I-foutenpercentage en het type II-foutenpercentage.

When planning a randomized controlled trial, quite often previous (historical) trials are available that have been conducted with similar settings to the current (newly planned) trial. Incorporating these historical data into the analysis of the current trial may imply economic and ethical advantages, as fewer patients need to be put at risk and conclusions may be reached earlier. However, one must make sure that the historical and current data are similar enough to avoid biased results and conclusions. In this thesis, we investigate Bayesian methods for dynamically borrowing information from historical data in the analysis of the data of a current study. We focus on extracting information from the control arm of randomized controlled clinical trials and methods that can handle multiple historical trials. We have primarily explored the two main borrowing approaches, namely the power prior and the meta-analytic predictive (MAP) prior. In particular, we focus on the power prior approach which provides a way to incorporate and downweight historical data by raising the historical likelihood to a power smaller than 1. On the other hand, the MAP prior approach uses a meta-analytic model to incorporate historical data by accounting for heterogeneity among the historical data and between the historical and current data. The power prior was initially proposed for a single historical clinical trial. We have adapted the power prior approach for incorporating data from the control arm of multiple historical clinical trials; each with a separate power (weight) parameter estimated from the historical and current data, taking into account the discrepancy between the historical and current data. Furthermore, we introduced the dependent modified power prior (DMPP) approach based on a hierarchical structure on the power parameters, which produces dependent weight parameters. This approach borrows more historical information as compared to the previous approach and thereby offers often more statistical power to detect a treatment effect in the current study in case of similar data in the historical and current control arms. We further developed the robustified power prior approach to account for a possible prior-data-conflict, i.e. when the historical control and current control data are vastly different. We have evaluated the power prior approach in the presence of measured confounders, i.e. when the patient characteristics differ between the historical and current data. For example, when the age distribution differs in the historical and current data. To this end, we have extended the power prior approach to the linear regression model. Results showed that the DMPP approach can achieve an approximately nominal type I error rate with superior statistical power compared with other approaches, provided that the confounders are included in the model. In case relevant confounders are omitted, the power prior approach gives a slightly inflated type I error rate. The computation of the power prior approach with Markov chain Monte Carlo sampling is often challenging due to the multiplication of the posterior of the power prior with a scaling constant to satisfy the likelihood principle. To deal with this issue, we developed and applied an alternative strategy based on a path sampling algorithm to compute the power prior approach for the negative binomial model when the outcome is a count. In conclusion, we discovered that the appropriate dynamic borrowing method depends on the actual settings of the data such as the number of historical controls and the discrepancy among the data of the historical control arms, but also on the discrepancy between the data of the historical control arms and the data of the current control arm. The power prior approach may then be preferable to other approaches such as the MAP prior approach in case of a few historical studies, provided that the method is computationally feasible. Finally, we need to admit that all (dynamic) borrowing methods may cause an inflation of the type I error rate even when the data of the control arms and the data of the current control arm are very similar. Whether or not such borrowing methods will be accepted in practice will depend on whether the focus of the clinical research is only on preserving the type I error rate or chooses a balance between the type I error rate and the type II error rate.