Endogenous modulators of CNS barriers in multiple sclerosis

Abstract

Elke 5 minuten krijgt iemand ter wereld de diagnose van multiple sclerose (MS). Wereldwijd leven ongeveer 2,8 miljoen mensen met MS, waarvan 13 500 in België. MS presenteert zich in onvoorspelbare opflakkeringen van symptomen die fysieke, visuele, sensorische, emotionele of cognitieve functies aantasten. MS vormt op die manier de meest voorkomende neurologische aandoening bij jongvolwassenen en zorgt voor een enorme impact op de levenskwaliteit. MS-symptomen worden veroorzaakt door immuuncellen die de hersenen binnendringen en de isolerende myelineschede rond zenuwcellen aanvallen. Dit leidt tot een verzwakte signaaloverdracht van de ene zenuwcel naar de andere. Een specifieke immuuncel, genaamd de T-cel, lijkt één van de cellen te zijn die betrokken is bij de ontwikkeling en verergering van MS. Voordat immuuncellen de hersenen kunnen binnendringen, moeten ze meerdere cellulaire hersen-barrières doorbreken. In een gezond brein zijn deze barrières ondoordringbaar voor moleculen en cellen uit het bloed. Op die manier beschermen de hersen-barrières de omgeving van de zenuwcellen. In MS beschadigen immuuncellen de hersen-barrières op hun weg naar de zenuwcellen. Tot op heden zijn er voldoende behandelingsmogelijkheden voor het vroege/acute stadium van de ziekte. Hun veiligheid en effectiviteit kunnen echter nog verbeterd worden. Daarnaast is er maar één therapie beschikbaar voor de chronische fase van de ziekte, waarin de symptomen na verloop van tijd verergeren. Het zoeken naar behandelingen wordt verder bemoeilijkt door de heterogeniteit van MS aangezien de ziekte zich bij elke patiënt anders presenteert. In het eerste deel van dit proefschrift onderzocht ik een subset van T-cellen, genaamd de CD4+ CTL cel, die cytotoxische kenmerken vertoont en dus het vermogen heeft om andere cellen in hun omgeving direct te doden. Eén vijfde van de MS-patiënten vertoont verhoogde aantallen van deze CD4+ CTL cellen in hun bloed. Wanneer de CD4+ CTL cel geactiveerd wordt en klaar is om de hersenen binnen te vallen, wordt het eiwit CRTAM specifiek op hun celoppervlak vertoont. In deze thesis wilden we nagaan of CRTAM gebruikt kan worden als merker voor Tcellen met een ziekte-bevorderende eigenschap. CRTAM+CD4+ CTL cellen bleken inderdaad het bloed te verlaten en het hersenweefsel van MS-patiënten binnen te dringen. Hoewel CRTAM+CD4+ CTL cellen uitstekend zijn uitgerust om de hersenbarrières te doorbreken, veroorzaakten ze geen MS-achtige symptomen bij muizen. In plaats daarvan veroorzaakten deze cellen een angstig gedrag bij muizen. Dit gedrag kan vermoedelijk verklaard worden door de interactie van CRTAM+CD4+ CTL cellen met astrocyten. Astrocyten vormen één van de cellulaire hersen-barrières en ondersteunen zenuwcellen bij het doorsturen van de juiste signalen. Wanneer de astrocyt-functie verstoord wordt, zal ook de zenuwcel functie worden aangetast. Toekomstig onderzoek is nodig om de link tussen CRTAM+CD4+ CTL cellen, astrocyten en de gedragsveranderingen te ontrafelen. Toch roept dit onderzoek de vraag op hoe immuuncellen onze emoties kunnen reguleren, en of dat ook het geval is bij MS-patiënten, die vaak angstige of depressieve symptomen ervaren. In het tweede deel van deze thesis onderzocht ik de bijdrage van het cytokine OSM aan neuroinflammatie. De aanwezigheid van OSM is verhoogd in het bloed en de hersenen van MS-patiënten. Omdat eerder is aangetoond dat OSM de zenuwcellen beschermt en herstel van hun beschadigde myelineschede bevordert, wilden we de beschermende rol van OSM onderzoeken tijdens neuroinflammatie. OSM bleek echter de bloed-hersen-barrière te beschadigen. Bovendien stimuleerde OSM de cellen van de bloed-hersen-barrière om het chemokine CCL20 te produceren, die pro-inflammatoire T-cellen aantrekt en zo verdere immuuncel-invasie van de hersenen bevordert. Daarom beschrijven we OSM nu als meerzijdige speler in de MS-pathologie. Hierin kan OSM hersenontsteking versterken in de vroege stadia van MS, terwijl het hersenherstel kan bevorderen in de chronische fase. Met het oog op een therapeutische toepassing zou de functie van OSM aan het begin van de ziekte moeten worden geblokkeerd, terwijl het in latere stadia aan de hersenen moet worden toegediend om herstel te promoten. Aangezien het ziekteverloop van MS zo onvoorspelbaar is, ontstaat er maar een klein therapeutisch venster en het risico om de ziekte terug aan te wakkeren. Samengevat biedt dit proefschrift nieuwe inzichten in de rol van de CRTAM en OSM in de neuroinflammatoire pathologie van MS. De zoektocht naar de ideale merkers voor MS-therapie gaat echter verder. Hierbij moet men rekening houden met de heterogene aard van de ziekte. Dit maakt het zoeken naar een therapie die voor alle patiënten werkt zeer uitdagend. Het focussen op specifieke soorten immuuncellen, zoals CD4+ CTL cellen, stimuleert daarom de ontwikkeling van gepersonaliseerde behandelstrategieën.

Every 5 minutes, someone in the world is diagnosed with multiple sclerosis (MS). Worldwide, approximately 2.8 million people are living with MS, of which 13 500 in Belgium. As the most common neurological disorder in young adults, MS presents itself in unpredictable episodes of symptoms that impair physical, visual, sensory, emotional or cognitive functions. Thereby, MS has a huge impact on the quality of life. MS symptoms are triggered by immune cells that invade the brain and attack the neuron’s insulating myelin sheath, leading to dysfunctional signal transduction form one neuron to another. A specific immune cell, called T cell, is believed to be one of the cells involved in MS development and progression. Before invading the brain, immune cells have to pass multiple cellular barriers. In a healthy brain, these barriers protect the neuronal environment and are impermeable to molecules and cells from the blood. In MS, however, immune cells pave their way to the neurons by damaging the brain’s barriers. To date, there are sufficient treatment options for the early stage of the disease. However, their safety and efficacy can still be improved. Moreover, only one therapy is available for the progressive stage of the disease, in which symptoms worsen over time, and we are not even close to a cure. The search of treatments is further complicated by the heterogeneous presentation of MS, being different in every patient. In the first part of this thesis, I focused on a subset of T cells, called CD4+ CTLs, that exhibit cytotoxic features and thus have the ability to directly kill other cells in their environment. One fifth of MS patients presents elevated numbers of CD4+ CTLs in their blood circulation. When CD4+ CTLs are activated and ready to invade the brain, they specifically express CRTAM on their surface. Herein, we aimed to identify CRTAM as targetable marker for T cells with a disease-promoting function. Indeed, CRTAM+CD4+ CTLs were found to leave the blood and invade brain tissue of MS patients. Although CRTAM+CD4+ CTLs are highly equipped to breach the brain barriers, they did not trigger an MS-like disease in mice. Instead, these cells triggered an anxiety-like behavior in mice. This behavior can likely be explained by the interaction of CRTAM+CD4+ CTLs with astrocytes. Astrocytes establish one of the brain barriers and support neurons in propagating the correct signals. When the astrocyte function is disturbed, the neuronal function will be affected as well. Future research is necessary to unravel the link between CRTAM+CD4+ CTLs, astrocytes and behavior. Nevertheless, this research raises the question on how immune cells can regulate our emotions, and whether this is also the case in MS patients, who often experience anxiety-related or depressive symptoms. In the second part of this dissertation, I focused on the contribution of the cytokine OSM to neuroinflammation. OSM levels are upregulated in the blood and brain of MS patients. Since OSM was previously shown to protect neurons and promote repair of their damaged myelin sheath in mice, we aimed to examine its protective role during neuroinflammation. However, OSM was found to damage the bloodbrain barrier by making it more leaky for blood-borne proteins and loosening the cell-cell contacts. In addition, OSM stimulated the cells of the blood-brain barrier to produce the chemokine CCL20, which attracts pro-inflammatory T cells, and thus promotes further immune cell invasion of the brain. Therefore, we describe OSM as dual player in MS pathology. Herein, OSM can enhance brain inflammation in the early stages of MS, while it can promote brain repair in the progressive stage. In light of a therapeutic application, OSM’s function needs to be blocked at the start of the disease, whereas it should be administered to the brain at later stages. Since the MS disease course is unpredictable, this creates a narrow therapeutic window and a risk to trigger a relapse of symptoms. Altogether, this thesis provides new insights into the role of the CRTAM and OSM in the neuroinflammatory pathology of MS. However, the search for ideal targets for MS therapy continues. Herein, one should keep in mind the heterogeneous nature of the disease, making the search for a therapy that works for all patients challenging. Focusing on specific immune cell types, such as CD4+ CTLs, therefore encourages the development of personalized treatment strategies.