Fatigue as a key feature in asthma, COPD and long covid

Abstract

Fatigue is a common symptom in patients with a chronic respiratory disease. Despite its importance, it is often ignored in clinical practice and understudied in research. The central aim of the first part of this thesis was to investigate fatigue in patients with asthma and COPD, and identify potential contributing factors of fatigue. The second part of this thesis addressed long covid (i.e., condition in which individuals experience persistent symptoms after COVID-19). In this second part, this new medical condition is characterized, extra attention was given to the key features: fatigue, orthostatic intolerance (OI) and post-exertional malaise (PEM). Additionally, the impact of long covid on perceived health and activities of daily living was investigated (Chapter 1). In Chapter 2, the prevalence and associated factors of fatigue were studied in an adult population of asthmatics referred to a first-ever appointment with a chest physician. Fatigue was present in 63% of individuals, and higher levels of fatigue were related to worse asthma control and higher levels of dyspnea. Further, fatigue adversely impacts disease specific quality of life (QoL) and contributes thereby to the burden of disease. Chapter 3 shows that fatigue is highly prevalent (77%) in patients with COPD participating in a pulmonary rehabilitation (PR) program. This interdisciplinary program reduced fatigue on group level, and two-third of individuals with severe fatigue at the start of the program showed a meaningful improvement in fatigue after participation. A comparison between individuals with and without a meaningful improvement in fatigue indicates that the change in fatigue is not related to the change in airflow limitation as no difference was observed between both groups. Furthermore, individuals with a meaningful improvement in fatigue showed better results in other outcome measures, whereas baseline values were similar at the start of the PR program. This indicates that a more tailored and personalized approach based on a thorough assessment of associated factors of fatigue is needed in these individuals. Chapter 4 presents the baseline data of the Dutch multicenter, longitudinal, observational FAntasTIGUE study. This chapter represents the first integral analysis of fatigue-related factors in COPD, offering new insights into the associated factors of fatigue. Pain, sleep quality, dyspnea and fatigue-related catastrophizing were identified as associated factors of fatigue in COPD. These findings advocate for the evaluation of these potential contributing factors of fatigue in an individual with COPD and fatigue. Such assessment will provide insights in terms of potential treatable traits and could give direction for therapeutic strategies for the management of fatigue in COPD. The second part of this thesis presents the results of coronavirus disease 2019 (COVID-19) research we started to conduct since the spring of 2020 in a response to the anecdotal evidence of an unrecognized medical condition that started to emerge after COVID-19 (i.e., illness that is the result of a severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection). The first chapter of the second part of this thesis (Chapter 5) points out that a subset of hospitalized and non-hospitalized individuals with confirmed or suspected COVID-19 suffer from an array of lingering symptoms. Individuals showed both respiratory and non-respiratory symptoms about three months after their SARS-CoV-2 infection. Fatigue and dyspnea were most commonly reported, but also many other symptoms were highly present. A predefined list of 29 symptoms, co-created with individuals with lingering symptoms after COVID-19, was used. Still, about one-third of respondents indicated that other symptoms were present not included in the list, which highlights the heterogeneity of this new medical condition referred to as ‘long covid’ and later ‘post-COVID-19 condition’ (PCC). This cohort was followed-up over time in terms of fatigue (i.e., the most common symptom reported by long covid patients) using a standardized and validated fatigue-specific questionnaire (Chapter 6). During this period the majority of individuals received a certain form of medical care from a medical specialist and allied healthcare professional. Despite the medical care, the proportion of individuals with severe fatigue only dropped slightly (85% to 79%), and remained highly prevalent in this cohort. Further, this debilitating fatigue was described as a multifaceted symptom with a physical and mental aspect. In Chapter 7, a prevalence estimation of PEM and OI is presented. Both symptoms gained attention as a parallel between long covid (i.e., PCC) and myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) is drawn. Data from the PRIME post-COVID study, a population-based cohort study, was used to accurately estimate the proportion of PEM and OI while correcting for the presence of PEM and OI in individuals without long covid and SARS-CoV-2 negative individuals. The prevalence of both PEM and OI was remarkably higher in individuals with long covid (PEM: 41% in men, and 48% in women; OI: 28% in men, and 29% in women) while values between 8% and 20% for PEM and 6% to 11% for OI were observed for SARS-CoV-2 negative and SARS-CoV-2 positive men and women without long covid. Furthermore, PEM and OI co-occurred in about one-fifth of individuals with long covid, and both PEM and OI are reported regardless whether fatigue is present. Chapter 8 underscores the significant adverse effects of long Covid on individuals' health and activities of daily living (ADL), regardless of age, sex, comorbidities, health status before infection, time since infection, and the case definition used to define long covid. The substantial burden associated with long covid is meaningful and requires an adequate response by authorities in terms of informing the public and enabling support to individuals with long covid. In Chapter 9 the main findings of this thesis, as well as the clinical implications, methodological considerations and directions for future research were discussed. In the first part of this thesis we have concluded that fatigue is highly prevalent in asthma and COPD, and significantly impacts disease burden. Therefore, the assessment of fatigue should be an integral part of the routine evaluation of a patient with asthma or COPD. In case fatigue is present in an individual, and after a shared-decision making process, potential contributing factors of fatigue including pain, sleep quality, fatigue-catastrophizing, and shortness of breath should be evaluated. This evaluation can provide directions for patient-tailored indepth assessments and treatment strategies, given that a substantial proportion of patients with COPD doesn’t show a meaningful improvement in fatigue after PR. Effective treatment strategies for fatigue in chronic respiratory diseases require well-designed studies with fatigue as the primary outcome measure and measured using a validated fatigue-specific questionnaire. These studies should be performed in patients suffering from fatigue, and target specific associated factors of fatigue that were identified. The second part of this thesis demonstrates that long covid presents a heterogenous illness, with fatigue being the most common symptom. PEM and OI are present in a subset of long covid patients, therefore screening for both symptoms is warrant before the initiation of an intervention as the presence of PEM or OI requires modifications to treatment programs. The negative impact of long covid is substantial on health and ADL, warranting attention from authorities to provide adequate support and inform the public about the potential consequences of a SARS-CoV-2 infection.

Vermoeidheid is een veelvoorkomend symptoom bij personen met een chronische longaandoening. Desondanks is vermoeidheid een onderbelicht symptom, zowel in de klinische praktijk als in wetenschappelijk onderzoek. Doordat er weinig bekend is omtrent de oorzaken van vermoeidheid is behandeling van vermoeidheid moeilijk. In deel 1 van dit proefschrift werd vermoeidheid bij personen met astma en chronisch obstructief longlijden (COPD) onderzocht, hierbij werd gezocht naar mogelijke factoren die bijdragen tot vermoeidheid bij deze patiënten. In deel 2 van mijn proefschrift wordt onderzoek beschreven naar personen met langdurige klachten na COVID-19 (ook wel long covid genoemd in de medische literatuur; ter info “long” van ‘long covid’ wijst op de langdurige aard van de symptomen na COVID-19 en niet het orgaan de longen). Hierbij focussen we op de belangrijkste klachten van long covid (namelijk, vermoeidheid, postexertionele malaise; PEM d.w.z. een verergering van klachten na een lichamelijke, geestelijke of cognitieve inspanning, en orthostatische intolerantie; OI d.w.z. een toename in klachten bij het rechtop staan of het aannemen van een zittende houding) en de impact van long covid op de gezondheidsstatus en het uitvoeren van activiteiten van het dagelijkse leven (Hoofdstuk 1). In Hoofdstuk 2 van dit proefschrift werd het voorkomen van vermoeidheid bestudeerd bij een volwassen astma populatie die voor het eerste is doorverwezen voor een consultatie bij een longarts. Vermoeidheid was aanwezig bij 63% van deze individuen en is gerelateerd aan de mate van astmacontrole en kortademigheid. Bovendien heeft vermoeidheid een negatieve invloed op de ziektespecifieke kwaliteit van leven en draagt het hierdoor in een grote mate bij aan de ziektelast die personen met astma ervaren. Hoofdstuk 3 bestudeert de invloed van longrevalidatie (i.e., een multidisciplinair revalidatieprogramma) op vermoeidheid bij personen met COPD. Bij aanvang van de longrevalidatie ervaarde 77% van de personen met COPD ernstige vermoeidheid. Het longrevalidatieprogramma zorgde voor een reductie in de ernst van de vermoeidheid op groepsniveau en twee derde van de individuen met ernstige vermoeidheid bij aanvang van het revalidatieprogramma liet een betekenisvolle verbetering op vlak van vermoeidheid optekenen. De karakteristieken van individuen met en zonder een betekenisvolle verbetering op vlak van vermoeidheid werden met elkaar vergeleken. Op vlak van de mate van luchtstroom beperking werd er geen verschil tussen beide groepen waargenomen, wat erop lijkt te wijzen dat de verbetering in vermoeidheid niet te wijten is aan een verandering/verbetering in de luchtstroom beperking. Wel lieten de individuen met een betekenisvolle verbetering op vlak van vermoeidheid grotere verbetering op vlak van andere uitkomstmaten zien, dit terwijl deze bij aanvang van het longrevalidatieprogramma vergelijkbaar waren tussen beide groepen. Deze bevinding doet uitschijnen dat een meer gepersonaliseerde aanpak op basis van een grondige beoordeling van mogelijke factoren die bijdragen tot vermoeidheid bij deze patiënten noodzakelijk is. De baselinedata van de FAntasTIGUE studie werden gebruikt voor de eerste integrale analyse van vermoeidheid gerelateerde factoren bij COPD en staat weergeven in Hoofdstuk 4 van dit proefschrift. Pijn, slaapkwaliteit, kortademigheid en vermoeidheid gerelateerd catastroferen werden geïdentificeerd als factoren die bijdragen tot vermoeidheid bij personen met COPD. Het is dan ook cruciaal dat deze factoren bij een individu met COPD en ernstige vermoeidheid worden geëvalueerd. Een dergelijke beoordeling zal inzichten én aangrijpingspunten kunnen bieden voor de behandeling van vermoeidheid. Deel 2 van dit proefschrift presenteert de resultaten van de COVID-19- onderzoeken die we sinds het voorjaar van 2020 hebben uitgevoerd nadat de eerste anekdotische bewijzen van een onbekend medisch ziektebeeld na COVID19 opdoken. Hoofdstuk 5 van dit proefschrift is een van de eerste wetenschappelijke artikelen dat personen met long covid heeft gekarakteriseerd. Zowel gehospitaliseerde als niet-gehospitaliseerde personen met een bevestigde of een vermoedelijke SARSCoV-2 infectie (virus dat COVID-19 veroorzaakt) kunnen 3 maanden na de infectie last hebben van een scala aan aanhoudende klachten. Deze symptomen kunnen zowel van respiratoire als niet-respiratoire aard zijn. Vermoeidheid en kortademigheid waren de symptomen die veruit het meest werden gerapporteerd door personen met long covid. Hiervoor werd een lijst van 29 symptomen gebruikt die samen met personen met long covid werd ontwikkeld. Echter gaf een derde van de respondenten aan dat ze ook andere symptomen ervaren die geen deel uit maakten van de vooropgesteld lijst, wat de heterogeniteit van deze nieuwe medische aandoening benadrukt. De bovengenoemde groep mensen werd vervolgens drie maanden opgevolgd en bevraagd omtrent de vermoeidheid die ze ervaren. Hiervoor werd gebruikgemaakt van een vermoeidheidspecifieke vragenlijst (Hoofdstuk 6). Gedurende deze opvolg periode ontving de meerderheid van de individuen medische zorg van een medisch specialist en een paramedisch zorgverlener, desalniettemin was er slechts een beperkte daling (van 85% naar 79%) in het voorkomen van ernstige vermoeidheid waarneembaar. Vermoeidheid werd verder in dit hoofdstuk beschreven als een symptoom met zowel een fysiek als een mentaal aspect. Voor Hoofdstuk 7 werd er gebruikgemaakt van gegevens van de PRIME postcovid studie, een grootschalig bevolkingsonderzoek uitgevoerd in het zuiden van Nederland. In dit hoofdstuk werd een schatting van het voorkomen van PEM en OI uitgevoerd. Om een accuraat beeld te krijgen van het voorkomen van PEM en OI bij personen met long covid werd het voorkomen van PEM en OI ook geschat bij personen die COVID-19 hebben doorgemaakt maar geen long covid hebben ontwikkeld en bij mensen die nooit COVID-19 hebben doorgemaakt (i.e., referentiegroepen). Zowel PEM als OI komen vaak voor bij personen met long covid (PEM: 41% bij mannen en 48% bij vrouwen; OI: 28% bij mannen en 29% bij vrouwen), dit terwijl PEM en OI slechts bij respectievelijk 8% tot 20% en 6% tot 11% van de referentiegroepen werd waargenomen. Hoofdstuk 8 van dit proefschrift benadrukt de betekenisvolle nadelige effecten van long covid op de ervaren gezondheid en het uitvoeren van dagelijkse activiteiten, dit onafhankelijk van leeftijd, geslacht, andere ziektebeelden, gezondheidsstatus vóór infectie, tijd sinds infectie, en de verschillende definities van long covid. De aanzienlijke last die gepaard gaat met long covid is betekenisvol en vereist een adequate reactie van gezondheidsautoriteiten wat betreft het informeren van de algemene bevolking omtrent de mogelijke negatieve gevolgen van een SARS-CoV-2 infectie en het aanbieden van ondersteuning aan individuen met long covid. De belangrijkste bevindingen van dit proefschrift, evenals de klinische implicaties, methodologische overwegingen en mogelijkheden voor toekomstig onderzoek worden besproken in Hoofdstuk 9 van dit proefschrift. In het eerste deel van dit proefschrift hebben we geconcludeerd dat vermoeidheid veelvuldig voorkomt bij personen met astma en COPD, en een aanzienlijke invloed heeft op de ziektelast die patiënten ervaren. Om die reden zou de evaluatie van vermoeidheid een integraal onderdeel moeten zijn van de routinematige beoordeling van een patiënt met astma of COPD. Indien vermoeidheid aanwezig is én na een gedeeld besluitvormingsproces, zouden factoren die mogelijks bijdragen aan vermoeidheid (o.a. pijn, slaapkwaliteit, vermoeidheid gerelateerd catastroferen en kortademigheid) moeten worden geëvalueerd. Deze evaluatie en de bevindingen die hiermee gepaard gaan kunnen vervolgens aangrijpingspunten opleveren voor een gepersonaliseerde behandeling omtrent vermoeidheid, want longrevalidatie realiseert niet bij alle patiënten met COPD een betekenisvolle verbetering. Toekomstige studies naar effectieve behandelstrategieën op vlak van vermoeidheid dienen van een goede methodologische kwaliteit te zijn waarbij vermoeidheid de primaire uitkomstmaat is én met een gevalideerde vermoeidheid specifieke vragenlijst wordt gemeten. Het is belangrijk dat deze studies louter worden uitgevoerd bij patiënten met vermoeidheid waarbij de behandeling zich richt op factoren die mogelijks bijdragen aan vermoeidheid én werden geïdentificeerd bij de proefpersonen. In het tweede deel van dit proefschrift concluderen we dat long covid een heterogene aandoening is. Vermoeidheid is het meest voorkomende symptoom bij long covid, daarnaast komt ook PEM en OI voor bij een subset van personen met long covid. Om die reden moeten personen met long covid steeds gescreend worden op de aanwezigheid van PEM en OI, dit vóór een interventie wordt geïnitieerd, aangezien de aanwezigheid van PEM of OI aanpassingen aan een behandelingsprogramma vereist. Verder is de negatieve impact van long covid op vlak van gezondheid en het uitvoeren van dagelijkse activiteiten substantieel. Gezondheidsautoriteiten zouden om die reden adequate ondersteuning moeten bieden aan personen met long covid en daarnaast de bevolking moeten informeren omtrent de mogelijke negatieve gevolgen van een SARS-CoV-2-infectie.