Cascading Inflammasome Activation: Unravelling its Role in T-Cell Migration across the Blood-Brain Barrier in Multiple Sclerosis Pathogenesis

Abstract

De verstoring van de bloed-hersenbarrière (BBB) bij mutliple sclerose (MS) vergemakkelijkt de migratie van myeline-specifieke T-cellen, wat neuro-inflammatie bevordert. Naast de rol van adaptieve immuunreacties door T-cellen, wordt de betekenis van aangeboren inflammasomale reacties in CD4+ T-cellen steeds duidelijker. Inflammasomen, geactiveerd via interactie met receptoren zoals CD46, herkennen celschade, microben en liganden zoals Jagged1 op BBB-endotheelcellen. Hoewel studies de link tussen inflammasomen in T-cellen en hun migratie over de BBB onderzoeken, blijft de precieze relatie tussen inflammasoomactivatie en T-celmigratie ongrijpbaar. Ons onderzoek onderzocht of inflammasoomactivatie voorafgaat aan of volgt op T-celmigratie met in vitro migratieassays en co-cultuursetups. Onze bevindingen suggereren dat T-celmigratie over EC's inflammasoomactivatie induceert, zoals blijkt uit verhoogde ASC specking in CD4+ T-cellen. IL1β steeg ook wanneer CD4+ T-cellen contact hadden met ontstoken EC's, wat suggereert dat contact met ontstoken EC's alleen al het inflammasoom kan activeren. Bovendien verergert inflammasoomactivatie de ziekte, zoals aangetoond in EAE-modellen. Knock-out muizen voor inflammasoomactivatie vertoonden een afname in de Th1/Th17-ratio in lymfeklieren en benadrukken zo de rol van inflammasomen in Th17-celmigratie. T-celmigratie over de BBB activeert inflammasomen en verergert MS. Het richten op inflammasomen biedt mogelijk nieuwe therapeutische benaderingen voor MS, mits verder onderzoek.