Human dental pulp stem cells as a patient-in-a-dish model for Charcot-Marie-Tooth disease type 1A

Abstract

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A) is een veel voorkomende erfelijke neuropathie die wordt gekenmerkt door een abnormale myelinisatie van de perifere zenuwen en treft wereldwijd ongeveer 1 op 5000 personen. Veroorzaakt door de verdubbeling van het perifere myeline proteïne 22 (PMP22) gen, wat resulteert in disfunctionele Schwann cellen (SCs) en afwijkende myelinisatie. Huidig onderzoek naar CMT1A wordt gehinderd door het gebrek aan betrouwbare ziektemodellen. Hier stellen we een nieuwe model voor waarbij gebruik wordt gemaakt van dentale pulpa stamcellen (DPSC's) afkomstig van gezonde en CMT1A donoren, samen met gezonde iPSC afgeleide motorneuronen (iPSC-MN's), om een volledig humaan CMT1A patiënt-in-een-petrischaal te creëren dat de kenmerken van CMT1A in vitro nabootst. DPSC's afkomstig van patiënten werden gedifferentieerd in SC-achtige fenotypes, waarbij variaties in PMP22-expressie en een verminderd differentiatiepotentieel bij CMT1A-patiënten aan het licht kwamen. Ons proof-of-concept van een gezond menselijk cocultuur model toonde verhoogde myelinisatiecapaciteiten van gezonde DPSC-afgeleide SC's (DPSC-SC's). Onze resultaten ondersteunen het gebruik van DPSC's in CMT1A in vitro onderzoeksmodellen. Toekomstig onderzoek zou driedimensionale uitgelijnde collageen extracellulaire matrix CMT1A coculturen moeten bestuderen die structurele ondersteuning bieden aan myeliniserende DPSC-SCs om uitgelijnd te raken met de axonen van iPSC- MNs, waardoor het in vivo endoneurium van CMT1A patiënten wordt nagebootst.