Forever Young - The Epigenetic Clock of OPCs in Multiple Sclerosis

Abstract

Ondanks eerder onderzoek dat de significante impact van veroudering op de differentiatie van oligodendrocyt-voorlopercellen (OPCs) aantoont, blijven de onderliggende mechanismen slecht begrepen. In deze studie onderzochten we verschillen in DNA-methyleringspatronen tussen neonatale en oude muis-OPCs, waarbij we onze bevindingen vergeleken met differentieel gemethyleerde genen tussen chronisch inactieve laesies en normaal hersenweefsel (NAWM). Onze analyse onthulde 12.353 differentieel gemethyleerde genen tussen neonatale en verouderde muis-OPCs. Bij vergelijking met MS stalen identificeerden we 469 overlappende genen, waaronder 18 genen geassocieerd met veroudering. Opvallend was dat SIRT2, een deacetylase, een sterke correlatie vertoonde tussen methylering en genexpressieniveaus, waarbij de genexpressie afnam in MS-laesies ten opzichte van NAWM. Bovendien toonde globale methyleringsanalyse van controle- versus MS-stalen een trend naar versnelde epigenetische veroudering in laesies. Hoewel merkers van cellulaire senescentie, P16 en P21, differentieel gemethyleerd waren in oude muizen maar niet in MS-stalen, onthulde ons onderzoek verhoogde P16-niveaus in OPCs binnen geremeyelineerde laesies, en een toenemende trend in chronische laesies. Ten slotte stelden we een in vitro model op om cellulaire veroudering in OPCs te induceren.