Exploring potential genes linked to dilated cardiomyopathy in zebrafish

Abstract

Gedilateerde cardiomyopathie (DCM) is een van de belangrijkste oorzaken van hartfalen wereldwijd en wordt gekenmerkt door een disfunctionele en vergrote linkerhartkamer. 1 op de 250 mensen ontwikkelt DCM in hun leven. DCM heeft een sterke genetische factor, met ongeveer 50 geassocieerde genen. Toch heeft 60–75% van de families met een duidelijk erfelijk patroon van DCM, geen genetische diagnose. Het identificeren van nieuwe DCM-geassocieerde genen is daarom essentieel om patiënten eerder te diagnosticeren en gepersonaliseerde behandelingen te bieden op basis van genotype-fenotype associaties. Analyse van WES-data van DCM-patiënten uit Maastricht leidde tot de identificatie van 3 mogelijk DCM-veroorzakende genen, aangetroffen in 7 patiënten. In deze studie werden de genen onderzocht met behulp van het zebravismodel. De hypothese stelde dat knock-out (KO) van LAPTM4B, PIGV of ANKHD1 in zebravisembryo’s leidt tot functionele en morfologische veranderingen die overeenkomen met DCM. Met F0-screening werden functionele KOs gecreëerd die milde/matige oedeemvorming vertoonden in ongeveer 40% van de embryos. Hartvideo analyse toonden dat laptm4b KO’s een afname in hartslag en een toename in EF hadden, pigv KO’s een afname in relaxatietijd en ventrikelgrootte hadden, ankhd1 KO’s een toename in ventrikelgrootte hadden. Deze studie is een proof-of-concept dat LAPTM4B, PIGV en ANKHD1 een rol spelen in de functie en morfologie van het hart en verder studies met deze genen ondernomen moeten worden.