Disrupted-in-Schizophrenia 1 controls microglial cytoskeletal remodeling via regulation of actin dynamics and adhesion

Abstract

Microgliacellen zijn de primaire immuuncellen van het centrale zenuwstelsel en spelen een essentiële rol in de hersenontwikkeling door neuronale netwerken vorm te geven via synaptische snoei en fagocytose. Hun functies zijn afhankelijk van dynamische herstructurering van het cytoskelet, wat migratie mogelijk maakt, met name door het uitstrekken en intrekken van actine-gebaseerde uitsteeksels zoals filopodia en lamellipodia, evenals de vorming van focale adhesies (FA's) voor verankering aan het celmembraan. Verstoringen in deze functies kunnen bijdragen aan neuroontwikkelingsstoornissen (NDD’s).

Disrupted-in-Schizophrenia 1 (Disc1), een genetische risicofactor voor NDD’s, reguleert neuronale migratie en cytoskeletorganisatie tijdens de ontwikkeling, maar de functie ervan in microgliacellen is nog grotendeels onbekend. Eerder observeerden we dat verstoring van het Disc1-locus (LI) de embryonale saltatoire migratie van microglia in vitro en in situ verminderde. Daarom onderzochten we de rol van Disc1 in de regulatie van het cytoskelet tijdens dit proces. We hypothiseerden dat DISC1 microgliamigratie aanstuurt via controle van het actinecytoskelet.

Met behulp van een Disc1 LI-muismodel laten we zien dat DISC1-dysfunctie de dynamiek van microgliale uitsteeksels verandert: de motiliteit van filopodia neemt toe, terwijl de beweging van lamellipodia afneemt, wat wijst op een verstoorde protrusieve activiteit. Bovendien was de dichtheid van FA’s verlaagd in Disc1 LI-microglia, wat suggereert dat er sprake is van verminderde adhesie