Silent Messengers: Extracellular Vesicles as Mediators of Blood-Brain Barrier Breakdown in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis

Abstract

Metabool disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) is een progressieve leveraandoening die steeds vaker in verband wordt gebracht met extrahepatische complicaties, waaronder effecten op het centrale zenuwstelsel. MASH gaat gepaard met verstoring van de bloed-hersenbarrière (BBB), wat mogelijk bijdraagt aan neuro-inflammatie. De precieze mechanismen zijn echter nog onduidelijk. Deze studie onderzoekt of extracellulaire vesikels (EVs) afkomstig van de lever bijdragen aan BBB-dysfunctie bij MASH. Muizen kregen een vet- en suikerrijk dieet gedurende 15, 20 of 25 weken om MASH te induceren. Analyse van hersenweefsel toonde transcriptieveranderingen geassocieerd met een gedaalde BBB integriteit, leukocytenadhesie en inflammatie, evenals verhoogde IgG-lekkage in het hersenparenchym. Als endotheelcellen blootgesteld werden aan MASH-lever EVs verslechterde de BBB integriteit, aangetoond door een daling in transendotheliale elektrische weerstand, verminderde VE-Cadherine-expressie en verhoogde VCAM-1-expressie. Deze effecten waren het sterkst na 25 weken, wat wijst op een progressief verband tussen MASH-progressie en BBB verstoring. De resultaten ondersteunen de rol van lever-afgeleide EVs als mediatoren van inter-orgaancommunicatie die bijdragen aan BBB-dysfunctie bij MASH.