Variant Effect Prediction in Pharmacogenomics: Tools, Performance, and Implementation

Abstract

Bijwerkingen van geneesmiddelen vormen een grote uitdaging in de moderne gezondheidszorg en dragen bij aan een verhoogde morbiditeit, ziekenhuisopnames en kosten voor de gezondheidszorg. De conventionele benadering van het voorschrijven van medicatie is gebaseerd op gemiddelden voor de bevolking en houdt rekening met factoren zoals het gewicht en de leeftijd van de patiënt. Het is echter gebleken dat deze benadering ontoereikend is om de grote interindividuele variabiliteit in de respons op geneesmiddelen aan te pakken. Pharmacogenomics biedt een veelbelovende oplossing door medicijntherapie af te stemmen op de genetische samenstelling van een individu.

De komst van Next-Generation Sequencing (NGS) heeft het mogelijk gemaakt om een groot aantal genetische varianten in één enkele analyse te detecteren. De meeste van deze varianten zijn echter nieuw of zeldzaam en er is geen klinisch bewijs dat hun invloed op de eiwitfunctie ondersteunt. Omdat experimentele validaties niet financieel haalbaar zijn, zijn er in silico tools ontwikkeld om de functionele impact van deze varianten te beoordelen.

In dit proefschrift worden vier veelgebruikte variant effect predictors (AlphaMissense, CADD, PolyPhen-2 en SIFT) geëvalueerd en wordt hun nauwkeurigheid beoordeeld bij het voorspellen van het effect van farmacogenomische varianten. Verder wordt onderzocht of ensemblemodellen die deze voorspellingsscores combineren de classificatienauwkeurigheid kunnen verbeteren. Daarnaast is er een geautomatiseerde pijplijn ontwikkeld.