The effect of a sequential PDE4B and PDE4D inhibition strategy on functional recovery and remyelination after spinal cord injury in a contusion mouse model

Abstract

Ruggenmergletsel (SCI) wordt gekenmerkt door schade aan het ruggenmerg, resulterend in neuro-ontsteking en verminderd zenuwherstel. Momenteel leven wereldwijd 15 miljoen mensen met SCI, waarvoor geen herstellende behandeling bestaat. Onderzoek toont dat fosfodiësterase 4 (PDE4)-remmers potentiële medicijnen zijn. Deze studie onderzoekt een sequentiële therapie met PDE4-subtype-specifieke remmers, A33 (PDE4B-remmer) en RICE01 (PDE4D-remmer), om neuro-ontsteking te verminderen en neuroregeneratie te bevorderen na SCI. Het doel is om de (fijne) motoriek te verbeteren en myelinisatie en zenuwherstel te beoordelen in een contusie-SCI-muismodel. Voorheen verbeterde de sequentiële behandeling het functionele herstel al. Hier werden axonale uitlopers, neuronale dood en mature oligodendrocyten gemeten. A33 en RICE01 effecten op oligodendrocytvoorlopercellen (OPC's)-differentiatie en remyelinisatie werden respectievelijk beoordeeld via in vitro OPC's en een ex vivo ruggenmergslice-model. Ten slotte werd een nieuw, op gewichtsval gebaseerd humaan SCI-organoïdemodel ontwikkeld voor toekomstige medicijnscreening. Resultaten toonden dat RICE01 de axonale uitlopers verhoogde na SCI. Sequentiële behandeling verminderde apoptotische neuronen, zonder invloed op het aantal mature oligodendrocyten. Daarnaast lijkt RICE01 remyelinisatie te bevorderen en vertoont het een trend van OPC-differentiatie. Ten slotte lieten de humane SCI-organoïden bij de ontwikkeling lokale astrocytreacties en minder neuronen zien, consistent met de humane respons.