ER-Mitochondria Crosstalk in Charcot-Marie-Tooth Type 1A

Abstract

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) is de meest voorkomende perifere neuropathie en treft wereldwijd 1 op de 2500 mensen. CMT type 1A (CMT1A) is de meest voorkomende vorm en wordt veroorzaakt door een duplicatie van het gen voor perifeer myeline-eiwit 22 (PMP22), wat de homeostase van Schwann-cellen (SC) verstoort. Hoewel diermodellen deze verhoogde gendosering in verband hebben gebracht met endoplasmatisch reticulum (ER)-stress en de activering van de unfolded protein response (UPR), blijft de rol van ER-mitochondria-communicatie in menselijke SC onbekend. Deze studie onderzoekt UPR-signalering en ER-mitochondriale crosstalk in CMT1A met behulp van uit menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) afgeleide Schwann-celvoorlopers (SCP's) en immature SC's, in vergelijking met hun isogene controles. Onze resultaten toonden aan dat CMT1A-SCP's geen duidelijke UPR-ontregeling vertoonden onder basale en ER-stressomstandigheden, ondanks subtiele pathway-specifieke veranderingen. Deze UPR-gerelateerde veranderingen werden bij maturatie meer uitgesproken. Ondanks een behouden ER- en mitochondriale structuur vertoonden CMT1A-SCP's een toename van ER-mitochondriale contactplaatsen (MERC's), wat wijst op veranderde communicatie. Samen suggereren deze bevindingen dat CMT1A-SCP's een overwegend adaptieve stressrespons hebben, terwijl veranderde ER-mitochondriale communicatie mogelijk een vroeg compensatiemechanisme vormt dat voorafgaat aan een verstoring van de proteostase.