Genomic Screening Methodology for Common Diseases and Complex Traits. Multiplicity and Missingness: a Statistical Hurdle?

Abstract

De erfelijke informatie bij de mens is in code opgeslagen in het DNA (desoxyribo nucle¨ınezuur), een lineaire molecule die georganiseerd is in 22 paar chromosomen en 1 paar geslachtschromosomen. Chromosomen zijn ketens van de basenparen A (adenine), C (cytosine), T (thymine) en G (guanine). In totaal bestaat het menselijk genoom uit zo’n 3 miljard van deze bouwstenen. Een deel van het erfelijk materiaal bestaat uit genen (zo’n 30.000), die de instructies bevatten om eiwitten te maken. De DNA sequenties van twee mensen, die willekeurig uit de populatie worden gekozen, zijn voor 99.9% identiek. De overige 0.1%, hoe klein ook, bevatten de genetische variaties die niet alleen bepalen hoe het individu reageert op een therapeutische interventie, maar die ook bepalen hoe groot het risico is om een medische aandoening te ontwikkelen. Posities in het menselijk genoom waar de DNA sequenties van verschillende individuen slechts 1 basepaar verschillen, worden SNPs (single nucleotide polymorphisms) genoemd. Omdat SNPs zo frequent voorkomen in menselijke populaties (ongeveer 10 miljoen, waarbij de MAF (minor allele frequency) > 1%) worden ze vaak als h´et instrument bij uitstek gezien om de genetische onderbouw van complexe ziekten te ontrafelen. Er bestaan verschillende technieken om genen voor complexe ziekten in kaart brengen: parametrische analyse, niet-parametrische analyse van “allele-sharing” via een koppelingsanalyse (linkage analysis), linkage disequilibrium (associatie-) analyse. Complexe ziekten zijn aandoeningen waarvoor het eenvoudige overervingsmodel van Mendel niet van toepassing is. Mogelijke redenen hiervoor zijn (i) dat er meerdere varianten op een locus betrokken zijn bij het ziektebeeld, (ii) dat er verschillende posities op het genoom aanwezig zijn die de kans verhogen op ontwikkeling van de ziekte, (iii) gen-gen interacties, (iv) omgevingsfactoren, (v) gen-omgeving interacties. Astma is een voorbeeld van een complexe ziekte, waarin zowel genetische factoren als omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen. Het wordt veroorzaakt door een ontsteking van de luchtwegen, die leidt tot een overgevoeligheid voor externe prikkels zoals rook of koude. Deze prikkels kunnen dan een vernauwing van de luchtwegen veroorzaken, waardoor de astmapatient last krijgt van een piepende ademhaling of het benauwd krijgt.