Neurobehavioral effects of environmental pollution in children and adolescents

Abstract

It is well-known that an exposure to toxic metals such as lead and methylmercury is harmful to the brain. A growing amount of evidence suggests that also other pollutants, including brominated flame retardants and trafficrelated air pollution, may be neurotoxic. Children are particularly susceptible to the neurotoxic effects of environmental pollution due to the vulnerability of the developing brain and a higher exposure level of children compared to adults. In this PhD project, we investigated the association between environmental pollution and neurobehavioral performance in the populations of primary school children and adolescents. We concentrated on three groups of pollutants: 1) brominated flame retardants, including polybrominated diphenyl ethers (PBDEs), hexabromocyclododecane (HBCD), and tetrabromobisphenol A (TBBPA), 2) toxic metals, including lead, methylmercury, manganese, copper, arsenic, cadmium, thallium, and nickel, and 3) air pollution. The specific objectives of the project were as follows: 1) To investigate the association between exposure to brominated flame retardants and neurobehavioral performance in adolescents. 2) To investigate the association between exposure to toxic metals and neurobehavioral performance in adolescents. 3) To investigate the association between exposure to traffic-related air pollution and neurobehavioral performance in adolescents. 4) To investigate the association between acute changes in the air pollution level and neurobehavioral performance in primary school children. 5) To investigate the association between residential air pollution exposure and neurobehavioral performance in primary school children. We conducted three epidemiological studies. In a cross-sectional study of 606 adolescents with a mean age of 14.9 years, we investigated the association between neurobehavioral performance and exposure to brominated flame retardants (Chapters 2), toxic metals (Chapter 3), and traffic (Chapter 4). Additional data on adolescents was gathered in a second cross-sectional study. We combined the data from these two studies and investigated using the data on 931 non-smoking adolescents the association between neurobehavioral performance and a specific indicator of traffic-related air pollution exposure, trans,trans-muconic acid, which is a urinary metabolite of benzene (Chapter 5). Finally, we investigated the association between air pollution exposure and neurobehavioral performance in a panel study of 334 primary school children with a mean age of 10.2 years (Chapter 6). We measured neurobehavioral performance using the Neurobehavioral Evaluation System 3 (NES3), a computerized battery of neuropsychological tests. We used the following tests from the NES3 battery: the Continuous Performance Test, a test of sustained attention, which involves pressing a button when a target symbol appears on the screen; - the Digit-Symbol Test, which assesses visual scanning and information processing speed; - the Digit Span Test, a test of short-term memory, in which digits are reproduced after an oral presentation; - the Pattern Comparison Test, a test of visuospatial information processing speed, in which the subject indicates which of the three patterns consisting of 100 blocks is different from the other two; - the Finger Tapping Test, which assesses manual motor speed. Besides the tests from the NES3 battery, we used a computerized version of the Stroop test to measure selective attention. In line with experimental animal studies that observed effects of PBDEs on motor activity, exposure to PBDEs was associated with a decrease of manual motor speed in adolescents. This result supports the recent policies aiming to remove PBDEs from consumer products. We found no evidence of associations between PBDEs and sustained attention, short-term memory, or visual information processing speed. We also did not observe any consistent associations between neurobehavioral performance and HBCD or TBBPA (Chapter 2). Blood copper was associated with sustained attention and short-term memory in adolescents with normal copper levels. However, the stratified analysis for gender revealed significant associations between copper and neurobehavioral performance only for girls. Our results add to the preliminary evidence of neurotoxic effects of a low-level copper exposure, suggesting the importance to further investigate these effects in future, preferably prospective, studies. The mean blood lead level was 13.8 µg/L. For this exposure level, no evidence of an association between the blood lead level and neurobehavioral performance was apparent. A low-level exposure to methylmercury, manganese, arsenic, cadmium, thallium, or nickel was not associated with neurobehavioral performance either (Chapter 3). We found evidence of an association between traffic exposure and sustained attention in adolescents. In a study of 606 adolescents, we evaluated the exposure with a factor based on the urinary level of trans,trans-muconic acid and the amount of contact with traffic (using distance-weighted traffic density and time spent in traffic). A one standard deviation increase in this factor was associated with a 0.26 standard deviations decrease in sustained attention (95% Bayesian Credible Interval: -0.51 to -0.02, Chapter 4). A study based on an extended group including 931 non-smoking adolescents supported the existence of an association between traffic exposure and sustained attention. In this study, a ten-fold increase in the urine level of trans,trans-muconic acid was associated with a 0.17 standard deviations decrease in sustained attention (95% Confidence Interval: -0.31 to -0.04, Chapter 5). In primary school children, we found no evidence of an association between day-to-day changes in the air pollution level and attention, short-term memory, or visual information processing speed. The average long-term residential particulate matter concentrations were associated with a decrease in attention. However, this association did not remain statistically significant in a sensitivity analysis, which took into account the school attended by the children. Additionally, the association was not statistically significant after correction for multiple testing related to the use of a number of different indicators of the long-term air pollution exposure. Since several recent studies reported an inverse association between a long-term exposure to traffic-related air pollution and neurobehavioral performance, our results may reflect that a long-term air pollution exposure is more relevant for neurobehavioral performance than dayto-day changes in the air pollution level (Chapter 6). Observational human studies play an important role in human health risk assessment. The studies performed as a part of this PhD project contribute to the international research investigating the neurotoxic effects of environmental pollutants at the current exposure levels.

Het is goed bekend dat een blootstelling aan lood en kwik schadelijk is voor de hersenen. Meer en meer studies suggereren dat ook andere polluenten zoals gebromeerde brandvertragers en luchtvervuiling neurotoxisch kunnen zijn. Kinderen zijn bijzonder vatbaar voor de neurotoxische effecten van milieuvervuiling omwille van de gevoeligheid van de hersenen tijdens de ontwikkelingsfase en omdat het blootstellingsniveau bij kinderen hoger ligt dan bij volwassenen. In dit doctoraatsproject onderzochten we de associatie tussen milieuverontreiniging en neurocognitieve prestaties in de populaties van lagere schoolkinderen en adolescenten. We concentreerden ons op drie groepen van polluenten: 1) gebromeerde brandvertragers, waaronder PBDE's, HBCD en TBBPA, 2) toxische metalen, waaronder lood, kwik, mangaan, koper, arseen, cadmium, thallium en nikkel en 3) luchtvervuiling. De doelstellingen van het project waren de volgende: 1) de associatie tussen neurocognitieve vaardigheden en de blootstelling aan gebromeerde brandvertragers onderzoeken bij adolescenten, 2) de associatie tussen neurocognitieve vaardigheden en de blootstelling aan toxische metalen onderzoeken bij adolescenten, 3) de associatie tussen neurocognitieve vaardigheden en de blootstelling aan verkeersgerelateerde luchtvervuiling onderzoeken bij adolescenten, 4) de associatie tussen neurocognitieve vaardigheden en acute veranderingen van het niveau van luchtvervuiling onderzoeken bij lagere schoolkinderen, 5) de associatie tussen neurocognitieve vaardigheden en de residentiële blootstelling aan luchtvervuiling onderzoeken bij lagere schoolkinderen. Er werden drie epidemiologische studies uitgevoerd. In een crosssectionele studie van 606 adolescenten met een gemiddelde leeftijd van 14.9 jaar onderzochten we de associaties tussen neurocognitieve vaardigheden en de bloostelling aan gebromeerde brandvertragers (Hoofdstuk 2), toxische metalen (Hoofdstuk 3) en verkeer (Hoofdstuk 4). In een tweede cross-sectionele studie werden er bijkomende gegevens verzameld bij adolescenten. We voegden de data van deze twee studies samen en onderzochten de associatie tussen neurocognitieve vaardigheden en een specifieke indicator van de blootstelling aan verkeersgerelateerde luchtvervuiling, met name trans,trans-muconzuur (een metaboliet van benzeen in de urine, Hoofdstuk 5). Ten slotte onderzochten we de associatie tussen neurocognitieve vaardigheden en de blootstelling aan luchtvervuiling in een panelstudie van 334 lagere schoolkinderen met een gemiddelde leeftijd van 10.2 jaar (Hoofdstuk 6). De neurocognitieve vaardigheden van de kinderen werden gemeten aan de hand van de batterij van computertesten Neurobehavioral Evaluation System 3 (NES3). We gebruikten de volgende testen van de NES3 batterij in onze studies: - de Continuous Performance Test, een test van volgehouden aandacht waarbij gereageerd moet worden telkens wanneer er een welbepaald object op het computerscherm verschijnt; - de Digit-Symbol Test die de snelheid waarmee visuele informatie verwerkt wordt, meet; - de Digit Span Test, een test van het kortetermijngeheugen waarbij getallen moeten worden gereproduceerd; - de Pattern Comparison Test die de snelheid waarmee visueel-ruimtelijke informatie verwerkt wordt, meet en waarbij de proefpersoon moet aanduiden welk van de drie patronen verschilt van de andere twee. - de Finger Tapping Test, die de manuele motorische snelheid meet. Daarnaast gebruikten we de Stroop Test om de selectieve aandacht te meten. In lijn met de experimentele studies die effecten van PBDE's op de motorische activiteit van dieren waarnamen, was de blootstelling aan PBDE's bij de adolescenten geassocieerd met een lagere manuele motorische snelheid. We vonden geen aanwijzingen dat PBDE's geassocieerd waren met de volgehouden aandacht, het kortetermijngeheugen en de snelheid van het verwerken van visuele informatie. We observeerden geen associaties tussen neurocognitieve prestaties en HBCD of TBBPA (Hoofdstuk 2). Koper in het bloed was geassocieerd met de volgehouden aandacht en het kortetermijngeheugen bij adolescenten met normale koperwaardes. In een analyse die voor geslacht gestratificeerd was, waren enkel de associaties bij meisjes statistisch significant. Onze resultaten dragen bij tot de preliminaire aanwijzingen dat koper, zelfs bij een lage blootstelling, neurotoxisch kan zijn. Dit dient bevestigt te worden in prospectief onderzoek. De gemiddelde concentratie van lood in het bloed was 13.8 µg/L. Voor dit blootstellingsniveau vonden we geen aanwijzingen van een associatie tussen lood en neurocognitieve prestaties. Ook bij kwik, mangaan, arseen, cadmium, thallium en nikkel werden er bij een laag blootstellingsniveau geen associaties gevonden met neurocognitieve vaardigheden van adolescenten (Hoofdstuk 3). De blootstelling aan verkeer vertoonde bij adolescenten een negatieve associatie met de volgehouden aandacht. In een studie van 606 adolescenten werd het blootstellingsniveau bepaald aan de hand van de concentraties van trans,trans-muconzuur, de verkeersintensiteit en de hoeveelheid tijd die de proefpersonen doorbrachten in het verkeer. Wanneer de blootstelling aan verkeer met één standaarddeviatie steeg, daalde de volgehouden aandacht met 0.26 standaarddeviatie (95% Bayesiaanse betrouwbaarheidsinterval: -0.51 tot -0.02, Hoofdstuk 4). Dit resultaat werd bevestigd door een analyse waarin de steekproef uitgebreid werd tot 931 adolescenten. In deze analyse daalde de volgehouden aandacht met 0.17 standaarddeviatie (95% betrouwbaarheidsinterval: -0.31 tot -0.04) wanneer de concentratie van trans,trans-muconzuur in de urine tien keer verhoogde (Hoofdstuk 5). Bij lagere schoolkinderen waren acute veranderingen in het niveau van luchtvervuiling niet geassocieerd met de aandacht, het kortetermijngeheugen en de snelheid van het verwerken van visuele informatie. We vonden aanwijzingen van een negatieve associatie tussen de residentiële lange-termijnblootstelling aan fijn stof en de aandacht. In een sensitiviteitsanalyse waarin gecorrigeerd werd voor de school waar de kinderen naartoe gingen, was deze associatie niet meer statistisch significant. Bovendien was deze associatie ook niet statistisch significant wanneer rekening werd gehouden met het feit dat er meerdere blootstellingsmerkers gebruikt werden in de analyse (multiple testing). Een aantal recente studies hebben een negatief verband gerapporteerd tussen een lange-termijnblootstelling aan luchtvervuiling en cognitieve vaardigheden van kinderen. In combinatie met onze resultaten zou dit erop kunnen wijzen dat een lange-termijnblootstelling aan luchtvervuiling relevanter is voor de cognitieve functie dan temporele variatie in de luchtkwaliteit (Hoofdstuk 6). Epidemiologische studies spelen een belangrijke rol bij het evalueren van de gezondheidsrisico's voor mensen. De studies die uitgevoerd werden in het kader van dit doctoraatsproject leveren een bijdrage aan het internationale onderzoek rond de neurotoxische effecten van milieuvervuiling.