Study of the metabolic health of obese children and adolescents by clinical and metabolomics research

Abstract

Childhood obesity is a multifactorial complex disorder which is closely associated with the presence of metabolic complications such as insulin resistance, the metabolic syndrome, prediabetes and premature coronary disease. In the past decades, the prevalence of extreme childhood obesity has rapidly increased. To define morbid childhood obesity and to calculate its prevalence, the international (IOTF) BMI cut-off points which correspond to a BMI higher than 40 at the age of 18 years were established. The future application of these BMI cut-off values in clinical research and daily practice will eventually lead to a simple and costeffective screening of morbid childhood obesity. Additional research showed that morbidly obese children have higher fasting insulin and systolic blood pressure levels compared to less extremely obese children. Apart from the use of the BMI to screen for metabolic complications in obese children, other screening methods were also studied, including the OGTT curve and metabolically “healthy” obesity (MHO). This study revealed that end-pubertal obese girls with a monophasic OGTT shape pattern showed early signs of β-cell insulin secretory failure as opposed to those with a biphasic or triphasic shape pattern. In addition, MHO children and adolescents had significantly lower levels of fasting insulin, triglycerides and TG/HDL-C ratio as compared to MUO children. In addition to clinical research, NMR-based metabolomics was applied to identify biomarkers of metabolic complications of childhood obesity. Hereto, 1H-NMR experimental analysis was first optimized and a robust and practical protocol for sample collection and processing in a clinical setting was developed. Using 1H-NMR-based plasma metabolomics, the metabolic profile of obese and normal-weight children and adolescents was determined and compared. As an extension, the plasma metabolic profile of a metabolically “healthy” but obese (MHO) phenotype was investigated. This showed that the obese and metabolically unhealthy phenotype was characterized by an increased lipid content, decreased levels of cholinecontaining phospholipids, an increased glycolytic activity, low-grade inflammation, and alterations in energy metabolism. In addition to this, it appeared that triglyceride concentrations were strongly correlated to the obese metabolic unhealthy phenotype. In brief, the fundamental clinical and metabolomics research performed in this doctoral project provides a basis for the future development of clinically useful screening tools for the early detection of obesity and associated metabolic complications in children and adolescents.

Kinderobesitas is een multifactoriële complexe aandoening, die vaak voorkomt in associatie met metabole complicaties zoals insulineresistentie, het metabool syndroom, prediabetes en premature hartfalen. De laatste jaren is de prevalentie van kinderen met extreme obesitas sterk toegenomen. Om morbide kinderobesitas te definiëren en de prevalentie ervan in kader te brengen, werden de internationale (IOTF) BMI afkapwaarden die overeenkomen met een BMI hoger dan 40 op 18-jarige leeftijd ontwikkeld. De toekomstige applicatie van deze BMI afkapwaarden in klinisch onderzoek en dagelijkse praktijk zal een eenvoudige en kosteneffectieve screening van morbide kinderobesitas kunnen realiseren. Verder onderzoek toonde aan dat kinderen met morbide obesitas een verhoogde nuchtere insulineconcentratie en verhoogde systolische bloeddruk hadden vergeleken met kinderen met minder extreme obesitas. Behalve het gebruik van de BMI om te screenen voor metabole complicaties bij obese kinderen, werden ook andere screeningsmethoden onderzocht, waaronder de OGTT curve en metabool "gezonde" obesitas (MHO). Uit dit onderzoek bleek dat post-puberale obese meisjes met een monofasische vorm van de OGTT curve, vroege tekenen van een verstoorde β-cel insuline secretie vertoonden in tegenstelling tot diegenen met een bi- of trifasische curve. Daarnaast vertoonden MHO kinderen en adolescenten significant lagere concentraties van nuchtere insuline, triglyceriden en TG/HDL-C ratio in vergelijking met metabool ongezonde obese kinderen. Naast het uitgevoerde klinisch onderzoek, werd ook NMR-gebaseerde metabolomics toegepast om biomarkers van metabole complicaties bij kinderobesitas te identificeren. Hiervoor werd eerst de 1H-NMR experimentele analyse geoptimaliseerd en een robuust en praktisch protocol voor staalverzameling en verwerking in een klinische setting ontwikkeld. Aan de hand van 1H-NMRgebaseerde plasma metabolomics, werd het metabool profiel van obese en normaalgewicht kinderen bepaald en vergeleken. Als uitbreiding werd het plasma metabool profiel van het metabool gezond en obese (MHO) fenotype onderzocht. Hieruit bleek dat het obese en metabool ongezonde fenotype werd gekarakteriseerd door een verhoogd lipide gehalte, een verlaagd gehalte van choline-bevattende fosfolipiden, een verhoogde glycolytische activiteit, laaggradige inflammatie, en een verstoord energiemetabolisme. Hiernaast bleken triglyceride concentraties zeer sterk gecorreleerd te zijn aan het obese metabool ongezonde fenotype. Kortom, het fundamenteel klinisch en metabolomics onderzoek dat werd uitgevoerd tijdens dit doctoraatsproject vormt een basis voor de verdere ontwikkeling van klinisch bruikbare screeningstools voor de vroegtijdige detectie van obesitas en geassocieerde metabole complicaties bij kinderen en adolescenten.