Impaired glucose regulation in heart failure: impact of exercise therapy

Abstract

Heart failure (HF) is one of the most important causes of morbidity and mortality in the Western world. Despite advances in medical therapy for cardiac patients in general, the prognosis for HF patients is still poor. Moreover, many patients with chronic HF are believed to have unrecognized diabetes, which is associated with a worse prognosis. In this thesis, the prevalence and characteristics of impaired glucose regulation, as well as the impact of exercise therapy on glucose regulation were studied in HF. We found evidence that the prevalence of impaired glucose regulation is severely increased in acute as well as chronic HF patients. It was demonstrated that from 98 patients hospitalized for acute HF, only a nonsignificant proportion (1%) presented with a normal glucose profile on the day of hospital discharge. Furthermore, our results showed that from all glycaemic markers, increased fasting blood glucose and HbA1c concentrations contain little prognostic value, while impaired glucose tolerance was the better predictor for morbidity (cardiorenal events) and mortality (chapter 3). In a second observational study, the majority (80%) of 56 patients with stable chronic HF (without diagnosed diabetes) presented with an abnormal glucose regulation (chapter 4). In acute and chronic HF patients, oral glucose tolerance testing was more efficient to detect significantly impaired glucose regulation compared to fasting glucose and HbA1c concentrations (chapter 3-4). In the investigation of the relation between impaired glucose regulation and possible explanatory parameters in chronic HF patients, glucose tolerance was associated with echocardiographic measures of ventricular filling pressures, but not with measures of systolic function nor cardiac dimensions. Furthermore, we found that increased waist-tohip fat ratio was a predictor of impaired glucose regulation. Muscle function also seemed to be associated with glucose regulation, but this finding needs further research (chapter 4). Available literature and official guidelines do not provide effective therapies to improve glucose regulation in HF patients. Therefore, the impact of exercise training on glucose regulation in HF was investigated in an animal model for HF (chapter 5) and in stable chronic HF patients (chapter 6). The exercise interventions used in both experiments were able to reduce insulin release during oral glucose tolerance testing, while glucose responses remained unaltered. In stable chronic HF patients, exercise-induced changes in insulin release were associated with changes in waist-to-hip fat mass ratio (chapter 6). These findings are clinically relevant because they may lead to a more comprehensive evaluation of glucose tolerance in acute and chronic HF settings. Furthermore, they can lead to a better understanding of the prognostic impact and of the factors associated with impaired glucose regulation in HF patients. In addition, our findings support more intensive promotion of physical activity for HF patients in order to improve glucose regulation.

Hartfalen (HF) is één van de belangrijkste oorzaken van mortaliteit en overlijden in de Westerse wereld. Ondanks de verbeterde therapieën voor hartpatiënten in het algemeen, blijft de prognose slecht voor patiënten met HF. Terwijl het geweten is dat een verstoorde glucoseregeling de prognose verder negatief beïnvloedt, wordt er toch verondersteld dat veel patiënten met HF lijden aan niet-vastgestelde diabetes. In deze thesis werden de prevalentie en karakteristieken van verstoorde glucoseregeling alsook de invloed van fysieke training op de glucoseregeling bestudeerd in HF. We hebben aangetoond dat de prevalentie van verstoorde glucoseregeling zeer hoog is in acuut (hoofdstuk 3) en in chronisch HF (hoofdstuk 4). In een studiepopulatie van 98 patiënten, gehospitaliseerd voor acuut HF, vertoonde slechts een kleine minderheid (1%) een normaal glucoseprofiel op de dag van ontslag uit het ziekenhuis. Daarenboven hadden verhoogde nuchtere bloed glucose en HbA1c concentraties weinig prognostische waarde, terwijl een verstoorde glucosetolerantie een betere predictor was voor (cardio-renale) morbiditeit en mortaliteit (hoofdstuk 3). Ook bij patiënten met stabiel chronisch HF (zonder gediagnostiseerde diabetes), vertoonde 80% van de studiepopulatie een verstoorde glucoseregeling (hoofdstuk 4). Zowel bij patiënten met acuut als chronisch HF was de orale glucose tolerantie test efficiënter in het identificeren van patiënten met een verstoorde glucoseregeling, vergeleken met nuchtere glucose en HbA1c concentraties (hoofdstuk 3-4). In de zoektocht naar mogelijke verklarende factoren voor een verstoorde glucoseregeling in chronisch HF werd een verband vastgesteld met echocardiografische parameters die de vullingsdrukken binnen de ventrikels beschrijven. Anderzijds, werd er geen relatie gevonden met metingen van systolische pompfunctie of cardiale dimensies. Verder toonden onze resultaten ook het belang van een verhoogde buik-heup vetverhouding voor een verstoorde glucoseregeling bij patiënten met chronisch HF. Ook spierfunctie kon gerelateerd worden aan glucoseregeling, maar dit gegeven moet zeker verder onderzocht worden (hoofdstuk 4). Reeds verschenen literatuur en officiële richtlijnen geven niet aan welke therapieën de glucoseregeling van patiënten met HF kunnen verbeteren. Daarom werd het effect van fysieke training op de glucoseregeling bestudeerd in een diermodel voor HF (hoofdstuk 5) en in patiënten met stabiel chronisch HF (hoofdstuk 6). De trainingsinterventies van beide experimenten resulteerden in een verlaging van de insulinerespons tijdens een glucose tolerantie test, terwijl de glucosecurve dezelfde bleef. In de humane studie konden de veranderingen in insulinerespons na training gerelateerd worden aan veranderingen in de buikheup vetverhouding (hoofdstuk 6). Deze bevindingen zijn klinisch relevant omdat ze kunnen leiden tot een uitgebreidere evaluatie van de glucosetolerantie binnen de HF klinieken. Ze kunnen ook leiden tot een beter begrip van de prognostische impact en van de bepalende factoren van een verstoorde glucoseregeling. Daarenboven moedigen onze resultaten een doorgedreven promotie aan van fysieke activiteit voor patiënten met HF voor het verbeteren van de glucoseregeling.