Preclinical platform for the translational research of the abuse potential of novel drug candidates

Abstract

To determine the abuse potential of new CNS-active molecular entities with a novel mechanism of action, considerable knowledge of the pharmacology, toxicity and kinetics is needed to enable the choice of the correct tests, the selection of an appropriate dose range of the test compound and the proper choice of the psycho-active reference compound(s) or a scheduled comparator. In addition, one must have a thorough expertise of the current overall Drug Development process and subsequent requirements of the drug licensing authorities. The outcome of this Ph.D. project has led to the implementation of four scientifically validated neurobehavioural tests in rodents, complying with the requirements of the drug licensing authorities, the GLP-procedures applicable in preclinical research in Drug Development and with the principles of animal welfare. The tests were proven efficient and highly predictive for the translational approach of abuse liability testing of CNS-active compounds. To date the investigation of abuse potential of prescription drugs has reached a considerable level of attention from both the Pharma industry and the regulatory authorities, as evidenced by the recent release of a draft guidance on abuse deterrent opioid formulations (FDA, 2013). The continuing efforts of the Pharma industry to reduce the nonmedical use of prescription drugs has led to innovative solutions such as the OROS technology (Concerta®, containing methylphenidate), the Tamper Resistant Formulation tablets of Tapentadol® TRF (a centrally acting analgesic), the inclusion of antagonists in the final product (Embeda®, containing morphine + naltrexone), the development of prodrugs (Vyvanse®, containing lisdexamfetamine, an inactive prodrug for damphetamine) and the application of an aversive stimulus added with the product Acurox®, containing oxycodone and niacin (vitamin B3-nicotinic acid)]. The demanding requirements will result in an extensive overall Abuse Liability Assessment, consisting of preclinical investigations of the physical dependence and of the rewarding and reinforcing properties of new CNS-active molecular entities in Drug Development, but also including consequences at the clinical, regulatory, and final product form level. Therefore it is essential for a pharmaceutical company to create a structured approach to encompass all these aspects and to reach out to other partners/consortia to further harmonize on the investigation on abuse potential. Further perspectives also lie within the future Dialogue session with FDA and the Pharma Industry (2015) where, amongst others, the following topics should be further discussed: - Filing of robust, reliable and thus highly predictive data from preclinical drug abuse liability testing might avoid human trials on drug abuse - Reliable data of drug-induced abuse potential testing of new, marketed products, based on the innovative mechanisms of action (different receptor binding compared to the known psycho-active drugs of abuse), the delayed exposure-effect response, and the increasing knowledge of - Drugs with novel mechanisms of action: choice of appropriate comparator(s) for investigation of drug abuse potential - Discussion on the abuse liability program for large molecules/biologics - Discussion on the abuse liability testing of “major metabolites” - Risk/benefit: discussion on the necessity to investigate the abuse liability of, for example, drug candidates used in brain oncology. In summary, the results of this thesis demonstrated that a robust, scientifically valid and overall compliant preclinical abuse liability testing battery was accomplished, allowing firm determination of the biological relevance of the data and hence a decent prediction of the abuse potential of new CNS-active molecular entities with a novel mechanism of action, which are currently under Drug Development. This translational approach involves a multidisciplinary knowledge and expertise at the level of, amongst others, pharmacology, toxicology, clinical development, regulatory demands, final product formulation and post-vigilance succession. The thorough assessment of the abuse potential properties and safety profile of novel drug candidates will unquestionably add to a decreased public health risk concerning misuse and/or addiction to prescription drugs.

De laatste decennia is er een enorme stijging waar te nemen in het misbruik van voorgeschreven medicijnen, niet in het minst in de leeftijdscategorie van 15-24 jarigen. Deze adolescenten menen ten onrechte dat dit type van medicijnen, zelfs wanneer gebruikt voor niet-medische redenen, veiliger is dan het gebruik van de klassieke illegale drugs, omdat voorgeschreven produkten immers grondig getest werden alvorens op de markt beschikbaar te komen. Van overheidswege en vanuit de Pharma-industrie is er een grote en groeiende bezorgdheid dat dit misbruik kan leiden tot verslaving en zelfs tot sterfte door overdosis. Daarom worden medicijnen die nog in een ontwikkelingsfase zijn, en waarvan men weet dat ze bij inname door de bloed-hersenbarrière dringen en een aktiviteit in de hersenen uitoefenen, onderzocht op mogelijke fysische afhankelijkheid en psychische verslaving. Dit door de autoriteiten gedirigeerde onderzoek dient te gebeuren voor chemische molecules die specifiek worden ontwikkeld ter behandeling van een stoornis of aandoening in de hersenen (bv. voor depressie, voor ADHD of voor de ziekte van Alzheimer), maar ook voor molecules die voor een niet-neuronale aandoening worden ontwikkeld maar wel in de hersenen terechtkomen en daar een aktiviteit uitoefenen. Een gekend voorbeeld van deze laatste categorie zijn de centraal werkende medicijnen om gewichtsverlies te induceren. Het onderzoek op verslaving wordt in eerste instantie uitgevoerd op proefdieren, bij voorkeur op ratten, zoals gespecificeerd in de richtlijnen van de autoriteiten. Deze richtlijnen geven ook aan dat verschillende aspecten, die kenmerkend zijn voor de ontwikkeling van verslaving, dienen te worden onderzocht. In een eerste studie-opzet (de zogenaamde withdrawal test) gaat men dus na of een molecule fysische ontwenningsverschijnselen induceert bij het abrupt beëindigen van een langdurige dosering. Een tweede onderzoek (drug discrimination learning test) omvat de vergelijking van de interoceptieve effecten van een molecule met deze van gekende psychoaktieve stoffen zoals bv. cocaine, morfine, alcohol etc. Hiervoor worden ratten getraind om een differentiatie te leren maken tussen het effect dat zij voelen wanneer een referentiestof (bv. cocaine) wordt toegediend en het effect dat zij voelen wanneer water wordt toegediend. Deze differentiatie wordt gevisualiseerd door het drukken op een pedaal geassocieerd met het toedienen van de referentiestof of op een pedaal geassocieerd met watertoediening. De training gebeurt op basis van verloning: de ratten krijgen een suikerpellet telkens wanneer zij een correcte keuze maken. De test zelf bestaat erin de test molecule toe te dienen, en dan na te gaan of het dier de effecten hiervan associeert met deze van de referentiestof of van water. Een derde test (intravenous self-administration) bestaat uit het onderzoeken van bekrachtigingseffecten van een test molecule, die de relatie tussen het gedrag (het nemen van een drug) en de consequenties van dat gedrag (het drug effect) weergeven. Dit kan worden achterhaald door te testen hoeveel en hoe hard een rat wil werken om een intraveneus infuus (shot) te krijgen van een stof die hen een goed gevoel geeft (positieve bekrachtiging). De vierde en laatste test (conditioned place preference) onderzoekt deze bekrachtiging indirect door een conditioneringspatroon op te bouwen bij het dier, bijvoorbeeld door een bepaalde omgeving te associëren met het (positieve) effect dat een drug teweegbrengt na toediening. Deze vier testen werden reeds gebruikt in fundamentele research, maar dienden te worden aangepast of geoptimaliseerd om aangewend te kunnen worden binnen het kader van het wettelijk wetenschappelijk onderzoek van potentiele geneesmiddelen. In deze context moet immers voldaan worden aan de verplichtingen die van overheidswege worden opgelegd, en moeten ook de regels van de goede laboratoriumpraktijken worden gevolgd. Ook moet er zorg gedragen worden voor het welzijn en comfort van de dieren tijdens de testen. In deze optiek werden verschillende aanpassingen doorgevoerd of nieuwe technieken ontwikkeld voor deze testen, zowel op wetenschappelijk als technologisch en IT-gerelateerd vlak. Er werd ook intens samengewerkt met externe partners (Instech), wat onder meer resulteerde in de ontwikkeling van een nieuwe technologie om intraveneuze catheters te verbinden met een externe pomp die de rat voorziet van korte intraveneuze infusen (shots). Deze zogenaamde “Vascular Access Buttons” zijn nu beschikbaar op de markt en betekenen een grote meerwaarde voor het comfort van de rat in de intraveneuze zelf-administratie test. In totaal werden 26 testen uitgevoerd waarin tevens verscheidene kritische variabelen werden uitgetest om hun effect op de eindresultaten te bestuderen. In het onderzoek werd aangetoond dat deze variabelen een significante impact hadden op de resultaten en werden als dusdanig ingebouwd in de studiemodellen. Voorbeelden hiervan zijn, onder andere, het vermijden van simulatie van stoftoediening (sham treatment) gedurende de periode waarin ontwenningsverschijnselen worden bestudeerd in een withdrawal test, de wijze waarop het toxicokinetisch onderzoek werd ingebouwd bij een drug discrimination learning test, de chirurgische procedure (intraveneuze femorale catheters i.p.v. jugulaire) in een intravenous self-administration test, en de lengte van de conditioneringsperiode (het aantal keren dat een rat in een specifieke omgeving wordt geplaatst na toediening van een aktieve stof) in een conditioned place preference test. Het resultaat van dit aanzienlijk onderzoek heeft aldus geleid tot de implementering van vier gestandaardiseerde testen waarmee, binnen het geneesmiddelenonderzoek, molecules in ontwikkeling kunnen getest worden op mogelijk verslavingspotentieel. Deze testen voldoen aan alle vereisten met betrekking tot de wettelijke en kwaliteitsgerichte (GLP) verplichtingen en aan de vereisten aangaande dierenwelzijn binnen het geneesmiddelenonderzoek. Samengevat kan men stellen dat de resultaten van de onderzoeken die beschreven werden in deze thesis hebben geleid tot de verwezelijking van een robuuste en sterk wetenschappelijk gebaseerde batterij van gevalideerde preklinische testen om het verslavingspotentieel te onderzoeken van nieuwe, CNS-actieve kandidaat geneesmiddelen met een innovatief werkingsmechanisme. Op basis van de resultaten verkrijgt men een accuraat beeld van de biologische relevantie, waardoor een hoge voorspelbaarheidsgraad wordt bekomen van mogelijke verslaving bij de mens. Deze vertaalslag van proefdier naar de mens vereist wel een grondige kennis van de farmacologie en het toxicologisch profiel van de test molecule, alsook van de verdere klinische ontwikkeling, de regulatoire vereisten, de finale productvorm en de opvolging van het medicijn wanneer het op de markt komt. De grondige en diepgaande beoordeling van het mogelijke verslavingspotentieel en het veiligheidsprofiel van nieuwe kandidaat geneesmiddelen zal zeker bijdragen tot een verminderd risico voor de algemene gezondheid aangaande misbruik en/of verslaving van voorgeschreven medicijnen.